Een fase I-studie van AR-67 (7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxycamptothecine) toegediend op dag 1, 4, 8, 12 en 15 van een cyclus van elke 21 dagen bij volwassen patiënten met refractaire of gemetastaseerde solide maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn en een histologisch of cytologisch bewezen solide maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. Patiënten die zijn teruggekomen na eerdere operaties en/of bestralingen kunnen deelnemen aan deze studie, hoewel er geen beperking wordt gesteld aan het aantal eerdere therapieën. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om twee kernnaaldbiopten van hun tumor te ondergaan om aan deze studie deel te nemen.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen komen in aanmerking voor deze klinische studie als hun ziekte is behandeld en ze klinisch stabiel zijn (op basis van de beoordeling van hun behandelend arts) en gedocumenteerd door een stabiele of verbeterde CT- of MRI-scan van de hersenen voorafgaand aan de behandeling om te evalueren op Ziekte van het CZS binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
• Patiënten kunnen een meetbare OF niet-meetbare ziekte hebben die is gedocumenteerd door CT, MRI, röntgenfoto's of nucleair onderzoek (FDG-PET). Alle ziekten moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie worden beoordeeld. Pleurale effusies, ascites en laboratoriumparameters zijn niet acceptabel als het enige bewijs van meetbare ziekte.
• Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt na ten minste één eerdere chemotherapie en geen kandidaat zijn voor een bergingsoperatie. Voorafgaande biologische therapie of voorafgaande bestraling is toegestaan; er moeten echter ten minste twee weken zijn verstreken sinds de voltooiing van eerdere therapie en patiënten moeten hersteld zijn van alle bijbehorende toxiciteiten (als gevolg van eerdere therapie) op het moment van registratie.
• Ten minste drie weken moeten zijn verstreken sinds de operatie (thoracale of andere grote operaties) en patiënten moeten hersteld zijn van alle bijbehorende toxiciteiten op het moment van registratie.

• Patiënten moeten binnen zeven dagen na registratie een aanvaardbare orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten >3.000/mcl
  • Absoluut aantal neutrofielen >1.500/mcl
  • Bloedplaatjes >100.000/mcl
  • Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionele ULN
  • Creatinine binnen normale institutionele grenzen, OF
  • Creatinineklaring >60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm.
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status van <2 hebben.
• Geen enkele andere eerdere maligniteit is toegestaan, behalve voor de volgende: adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, adequaat behandelde kanker in stadium I of II waarvan de patiënt momenteel volledig in remissie is of andere kanker waarvan de patiënt 3 jaar ziektevrij geweest.
• Zwangere of zogende vrouwen mogen niet deelnemen aan dit onderzoek vanwege het verhoogde risico op schade aan de foetus, waaronder foetale dood, door de chemotherapeutische middelen. Om aan dit onderzoek deel te nemen, moeten vrouwen/mannen met voortplantingsvermogen instemmen met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet binnen zeven dagen na registratie een negatieve serumzwangerschapstest worden gedocumenteerd.
• Patiënten moeten worden geïnformeerd over het onderzoekskarakter van deze studie en moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen en verstrekken in overeenstemming met de institutionele en federale richtlijnen.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van meer dan 12 weken.
• De geschiktheid van patiënten die medicijnen of stoffen krijgen waarvan bekend is dat ze de activiteit of farmacokinetiek van AR-67 beïnvloeden of kunnen beïnvloeden, wordt bepaald na beoordeling van hun geval door de hoofdonderzoeker. Er moeten inspanningen worden geleverd om patiënten die geneesmiddelen gebruiken die sterke inductoren van het enzym CYP3A4 zijn, waaronder anticonvulsiva (d.w.z. fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine of primidon) en rifampicine OF sterke remmers van CYP3A4 (claritromycine, itraconazol en ketoconazol) over te schakelen op andere geschikte medicijnen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen geen chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Voorgeschiedenis van ≥ Graad 3 allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AR-67 (d.w.z. camptothecinen zoals irinotecan, topotecan of andere geneesmiddelen van deze klasse).
• Patiënten met een eerdere anafylactische injectiereactie van > Graad 3 op paclitaxel of een ander product geformuleerd met Cremophor.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat AR-67 een camptothecine is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AR-67, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AR-67.
• Symptomen die verband houden met hiv kunnen een nauwkeurige beoordeling van de toxiciteit of respons op de behandeling in de weg staan ​​en omdat het primaire eindpunt van deze fase I-studie toxiciteit is, komen patiënten met hiv niet in aanmerking voor deelname. HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AR-67. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met mergsuppressieve therapie en komen ze niet in aanmerking voor deelname aan deze studie.
• Proefpersonen met leukemie of primaire hersentumoren zijn uitgesloten van deze studie.
• Onderwerpen mogen geen van de volgende medicijnen krijgen twee weken voorafgaand aan, tijdens of twee weken na de start van AR-67: aprepitant, atazanavir, bacillus van Calmette en Guerin-vaccin, carbamazepine, citalopram, ketoconazol, intraconazol, mazelenvirusvaccin, bofvirus vaccin, fenobarbital, fenytoïne, poliovirusvaccin, rifabutine, rifampicine, rotavirusvaccin, rubellavirusvaccin, pokkenvaccin, sint-janskruid, tyfusvaccin, varicellavirusvaccin of gelekoortsvaccin.