Eine Phase-I-Studie zu AR-67 (7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxycamptothecin), durchgeführt an den Tagen 1, 4, 8, 12 und 15 eines alle 21 Tage dauernden Zyklus bei erwachsenen Patienten mit refraktären oder metastasierten soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein und einen histologisch oder zytologisch nachgewiesenen soliden bösartigen Tumor haben, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den es keine Standardheilungs- oder Palliativmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. Patienten, die nach einer früheren Operation und/oder Bestrahlung einen Rückfall erlitten haben, können an dieser Studie teilnehmen, obwohl keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl der vorherigen Therapien besteht. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten bereit und in der Lage sein, zwei Kernnadelbiopsien ihres Tumors durchführen zu lassen.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind für diese klinische Studie geeignet, wenn ihre Krankheit behandelt wurde und sie klinisch stabil sind (basierend auf der Beurteilung ihres behandelnden Arztes) und dies durch einen stabilen oder verbesserten CT- oder MRT-Scan des Gehirns vor der Behandlung zur Beurteilung dokumentiert ist ZNS-Erkrankung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Patienten können eine messbare ODER nicht messbare Erkrankung haben, die durch CT, MRT, Röntgen oder eine nukleare Untersuchung (FDG-PET) dokumentiert wird. Alle Krankheiten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung beurteilt werden. Pleuraergüsse, Aszites und Laborparameter sind als einziger Hinweis auf eine messbare Erkrankung nicht akzeptabel.
• Die Patienten müssen nach mindestens einer vorherigen Chemotherapie Fortschritte gemacht haben und dürfen nicht für eine rettende Operation in Frage kommen. Eine vorherige biologische Therapie oder vorherige Bestrahlung ist zulässig; Allerdings müssen seit Abschluss der vorherigen Therapie mindestens zwei Wochen vergangen sein und die Patienten müssen sich zum Zeitpunkt der Registrierung von allen damit verbundenen Toxizitäten (aufgrund der vorherigen Therapie) erholt haben.
• Zum Zeitpunkt der Registrierung müssen mindestens drei Wochen seit der Operation (Brust- oder andere größere Operationen) vergangen sein und die Patienten müssen sich von allen damit verbundenen Toxizitäten erholt haben.

• Die Patienten müssen über eine akzeptable Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, die innerhalb von sieben Tagen nach der Registrierung dokumentiert ist und wie unten definiert ist:

  • Leukozyten >3.000/mcL
  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mcL
  • Thrombozyten >100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionelle ULN
  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen, ODER
  • Kreatinin-Clearance >60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von <2 haben.
• Es sind keine anderen früheren bösartigen Erkrankungen zulässig, mit Ausnahme der folgenden: ausreichend behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Gebärmutterhalskrebs, ausreichend behandelter Krebs im Stadium I oder II, an dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet, oder ein anderer Krebs, an dem der Patient leidet seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei.
• Schwangere oder stillende Frauen dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen, da das Risiko einer Schädigung des Fötus, einschließlich des Todes des Fötus, durch die Chemotherapeutika erhöht ist. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen Frauen/Männer im gebärfähigen Alter vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von sieben Tagen nach der Registrierung ein negativer Serumschwangerschaftstest dokumentiert sein.
• Die Patienten müssen über den Forschungscharakter dieser Studie informiert werden und eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den institutionellen und bundesstaatlichen Richtlinien unterzeichnen und vorlegen.
• Die Lebenserwartung der Patienten muss mehr als 12 Wochen betragen.
• Die Eignung von Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität oder Pharmakokinetik von AR-67 beeinflussen oder beeinflussen können, wird nach Prüfung ihres Falles durch den Hauptprüfer entschieden. Es sollten Anstrengungen unternommen werden, Patienten, die Medikamente einnehmen, die starke Induktoren des Enzyms CYP3A4 sind, einschließlich Antikonvulsiva (d. h. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin oder Primidon) und Rifampin ODER starke Inhibitoren von CYP3A4 (Clarithromycin, Itraconazol und Ketoconazol), auf andere geeignete Medikamente umzustellen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn keine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen ≥ Grad 3, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AR-67 zurückzuführen sind (d. h. Camptothecine wie Irinotecan, Topotecan oder andere dieser Arzneimittelklasse).
• Patienten mit einer früheren anaphylaktischen Injektionsreaktion > Grad 3 auf Paclitaxel oder ein anderes mit Cremophor formuliertes Produkt.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AR-67 ein Camptothecin mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit AR-67 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit AR-67 behandelt wird.
• HIV-assoziierte Symptome können eine genaue Beurteilung der Toxizität oder des Ansprechens auf die Behandlung ausschließen. Da der primäre Endpunkt dieser Phase-I-Studie die Toxizität ist, sind Patienten mit HIV-Erkrankung von der Teilnahme ausgeschlossen. HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit AR-67 nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer marksuppressiven Therapie behandelt werden, und sie sind für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet.
• Personen mit Leukämie oder primären Hirntumoren sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Die Probanden dürfen zwei Wochen vor, während oder zwei Wochen nach Beginn von AR-67 keines der folgenden Medikamente erhalten: Aprepitant, Atazanavir, Impfstoff gegen den Bazillus von Calmette und Guerin, Carbamazepin, Citalopram, Ketoconazol, Intraconazol, Masernvirus-Impfstoff, Mumpsvirus Impfstoff, Phenobarbital, Phenytoin, Poliovirus-Impfstoff, Rifabutin, Rifampin, Rotavirus-Impfstoff, Röteln-Virus-Impfstoff, Pocken-Impfstoff, Johanniskraut, Typhus-Impfstoff, Varizellen-Virus-Impfstoff oder Gelbfieber-Impfstoff.