Um estudo de Fase I de AR-67 (7-t-butildimetilsilil-10-hidroxicamptotecina) administrado nos dias 1, 4, 8, 12 e 15 de um ciclo a cada 21 dias em pacientes adultos com neoplasias sólidas refratárias ou metastáticas

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais e uma malignidade sólida histológica ou citologicamente comprovada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes. Os pacientes que recorreram após cirurgia e/ou radiação anteriores podem participar deste estudo, embora nenhuma restrição seja feita quanto ao número de terapias anteriores. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a fazer duas biópsias com agulha grossa de seu tumor para participar deste estudo.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas são elegíveis para este ensaio clínico se sua doença tiver sido tratada e estiverem clinicamente estáveis ​​(com base na avaliação de seu médico assistente) e documentados por uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética pré-tratamento estável ou melhorada do cérebro para avaliar Doença do SNC nos 28 dias anteriores ao registro.
• Os pacientes podem ter doença mensurável OU não mensurável documentada por TC, RM, raio-X ou exame nuclear (FDG-PET). Todas as doenças devem ser avaliadas até 28 dias antes do registro. Derrames pleurais, ascite e parâmetros laboratoriais não são aceitáveis ​​como única evidência de doença mensurável.
• Os pacientes devem ter progredido após pelo menos uma quimioterapia anterior e não serem candidatos à cirurgia de resgate. Terapia biológica prévia ou radiação prévia são permitidas; no entanto, pelo menos duas semanas devem ter se passado desde o término da terapia anterior e os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades associadas (devido à terapia anterior) no momento do registro.
• Pelo menos três semanas devem ter decorrido desde a cirurgia (torácica ou outras grandes cirurgias) e os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades associadas no momento do registro.

• Os pacientes devem ter função aceitável de órgão e medula documentada dentro de sete dias após o registro e conforme definido abaixo:

  • Leucócitos >3.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos >1.500/mcL
  • Plaquetas >100.000/mcL
  • Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X LSN institucional
  • Creatinina dentro dos limites institucionais normais, OU
  • Depuração de creatinina >60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
• Nenhuma outra malignidade anterior é permitida, exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de estágio I ou II adequadamente tratado do qual o paciente está em remissão completa ou outro câncer do qual o paciente tenha está livre da doença há 3 anos.
• Mulheres grávidas ou lactantes não podem participar deste estudo devido ao risco aumentado de danos fetais, incluindo morte fetal pelos agentes quimioterápicos. Para participar deste estudo, mulheres/homens com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método anticoncepcional eficaz (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo documentado dentro de sete dias após o registro.
• Os pacientes devem ser informados sobre a natureza investigativa deste estudo e devem assinar e fornecer um consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e federais.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida superior a 12 semanas.
• A elegibilidade de pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias conhecidas por afetar ou com potencial para afetar a atividade ou farmacocinética do AR-67 será determinada após a revisão de seu caso pelo Investigador Principal. Devem ser feitos esforços para trocar os pacientes que tomam medicamentos que são indutores fortes da enzima CYP3A4, incluindo anticonvulsivantes (ou seja, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina ou primidona) e rifampicina OU inibidores fortes da CYP3A4 (claritromicina, itraconazol e cetoconazol) para outros medicamentos apropriados

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter feito quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• História de reações alérgicas ≥ Grau 3 atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AR-67 (ou seja, camptotecinas como irinotecano, topotecano ou outros desta classe de fármacos).
• Pacientes com reação prévia de injeção anafilática de > Grau 3 ao paclitaxel ou a qualquer outro produto formulado com Cremophor.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o AR-67 é uma camptotecina com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AR-67, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AR-67.
• Os sintomas associados ao HIV podem impedir a avaliação precisa da toxicidade ou da resposta ao tratamento e, como o objetivo primário deste estudo de Fase I é a toxicidade, os pacientes com doença pelo HIV não serão elegíveis para participação. Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AR-67. Além disso, esses pacientes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula e não são elegíveis para inclusão neste estudo.
• Indivíduos com leucemia ou tumores cerebrais primários são excluídos deste estudo.
• Os indivíduos não podem receber nenhum dos seguintes medicamentos duas semanas antes, durante ou duas semanas após o início do AR-67: aprepitanto, atazanavir, vacina do bacilo de Calmette e Guerin, carbamazepina, citalopram, cetoconazol, intraconazol, vacina contra o vírus do sarampo, vírus da caxumba vacina, fenobarbital, fenitoína, vacina contra a poliomielite, rifabutina, rifampicina, vacina contra o rotavírus, vacina contra o vírus da rubéola, vacina contra a varíola, erva de São João, vacina contra a febre tifóide, vacina contra o vírus da varicela ou vacina contra a febre amarela.