En fase I-studie av AR-67 (7-t-butyldimetylsilyl-10-hydroksycamptothecin) gitt på dag 1, 4 8, 12 og 15 av en hver 21-dagers syklus hos voksne pasienter med refraktære eller metastatiske faste maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være 18 år eller eldre og ha en histologisk eller cytologisk påvist solid malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for. Pasienter som har kommet tilbake etter tidligere kirurgi og/eller stråling kan delta i denne studien, selv om det ikke er satt noen begrensning på antall tidligere behandlinger. Pasienter må være villige og i stand til å ta to kjernenålsbiopsier av svulsten for å delta i denne studien.
• Pasienter med kjente hjernemetastaser er kvalifisert for denne kliniske studien hvis sykdommen deres har blitt behandlet og de er klinisk stabile (basert på vurderingen av deres behandlende lege) og dokumentert ved en stabil eller forbedret forbehandling CT eller MR-skanning av hjernen for å evaluere for CNS-sykdom innen 28 dager før registrering.
• Pasienter kan ha målbar ELLER ikke-målbar sykdom dokumentert ved CT, MR, røntgen eller nukleær undersøkelse (FDG-PET). All sykdom må vurderes innen 28 dager før registrering. Pleural effusjoner, ascites og laboratorieparametre er ikke akseptable som eneste bevis på målbar sykdom.
• Pasienter må ha utviklet seg etter minst én tidligere kjemoterapi og ikke være kandidater for bergingskirurgi. Tidligere biologisk terapi eller tidligere stråling er tillatt; Det må imidlertid ha gått minst to uker siden avsluttet tidligere behandling, og pasientene må ha kommet seg etter alle assosierte toksisiteter (på grunn av tidligere behandling) ved registreringstidspunktet.
• Minst tre uker må ha gått siden operasjonen (thorax- eller andre større operasjoner) og pasientene må ha kommet seg etter alle tilhørende toksisiteter ved registreringstidspunktet.

• Pasienter må ha akseptabel organ- og margfunksjon dokumentert innen syv dager etter registrering og som definert nedenfor:

  • Leukocytter >3000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall >1500/mcL
  • Blodplater >100 000/mcL
  • Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institusjonell ULN
  • Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser, ELLER
  • Kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Pasienter må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på <2.
• Ingen annen tidligere malignitet er tillatt bortsett fra følgende: adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, in situ livmorhalskreft, adekvat behandlet stadium I eller II kreft som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri i 3 år.
• Gravide eller ammende kvinner vil kanskje ikke delta i denne studien på grunn av den økte risikoen for fosterskader inkludert fosterdød fra kjemoterapeutiske midler. For å delta i denne studien, må kvinner/menn med reproduktivt potensial godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest dokumentert innen syv dager etter registrering.
• Pasienter må informeres om denne studiens undersøkelseskarakter og må signere og gi et skriftlig informert samtykke i samsvar med institusjonelle og føderale retningslinjer.
• Pasienter må ha en forventet levealder på over 12 uker.
• Kvalifisering for pasienter som mottar medisiner eller stoffer som er kjent for å påvirke eller potensielt kan påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken til AR-67, avgjøres etter gjennomgang av saken deres av hovedetterforskeren. Det bør gjøres innsats for å bytte pasienter som tar legemidler som er sterke induktorer av enzymet CYP3A4, inkludert krampestillende midler (dvs. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin eller primidon) og rifampin ELLER sterke hemmere av CYP3A4 (klaritromycin, itrakonazol og andre egnede medikamenter)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke ha hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de begynte i studien.
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Anamnese med ≥ Grad 3 allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AR-67 (dvs. kamptoteciner som irinotekan, topotekan eller andre av denne klassen av legemidler).
• Pasienter med tidligere anafylaktisk injeksjonsreaksjon av > grad 3 på paklitaksel eller et annet produkt formulert med Cremophor.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AR-67 er et camptothecin med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med AR-67, bør amming avbrytes dersom mor behandles med AR-67.
• HIV-assosierte symptomer kan utelukke nøyaktig vurdering av toksisitet eller respons på behandlingen, og fordi det primære endepunktet for denne fase I-studien er toksisitet, vil pasienter med HIV-sykdom ikke være kvalifisert for deltakelse. HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med AR-67. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi og er ikke kvalifisert for å delta i denne studien.
• Personer med leukemi eller primære hjernesvulster er ekskludert fra denne studien.
• Pasienter får kanskje ikke noen av følgende medisiner to uker før, under eller to uker etter oppstart av AR-67: aprepitant, atazanavir, basill av Calmette og Guerin vaksine, karbamazepin, citalopram, ketokonazol, intrakonazol, vaksine mot meslingvirus, kusmavirus vaksine, fenobarbital, fenytoin, poliovirusvaksine, rifabutin, rifampin, rotavirusvaksine, rubellavirusvaksine, koppevaksine, johannesurt, tyfusvaksine, varicellavirusvaksine eller gulfebervaksine.