RAD001 (évérolimus) et pasiréotide (SOM230) LAR chez les patients atteints de mélanome uvéal avancé

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un mélanome uvéal métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > ou = à 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme > ou = à 10 mm avec le scanner spiralé analyse.
• Les patients peuvent avoir reçu un certain nombre de traitements antérieurs, mais ne peuvent pas avoir été traités auparavant avec un analogue de la somatostatine ou un inhibiteur de mTOR. Au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière dose de traitement systémique. Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées si le dernier régime incluait BCNU ou mitomycine C. Au moins 3 mois doivent s'être écoulés si le dernier régime incluait un anticorps anti-CTLA4. Si le dernier régime comprenait un anticorps anti-CTLA4, la progression radiographique de la maladie depuis ce traitement doit être documentée.
• Âge > ou = à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de RAD001 et de SOM230 chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques, le cas échéant.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1.
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• leucocytes > ou = à 3 000/mcL
• nombre absolu de neutrophiles > ou = à 1 500/mcL
• plaquettes > ou = à 100 000/mcL
• hémoglobine > ou = à 9,0 g/dL n'ayant pas nécessité de transfusions au cours des 2 dernières semaines
• bilirubine totale < 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine ≤ 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale ou clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.
• RIN ≤1,5. (L'anticoagulation est autorisée si l'INR cible ≤ 1,5 sur une dose stable de warfarine ou sur une dose stable d'héparine LMW pendant> 2 semaines au moment du début de l'étude).
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant l'administration du premier traitement à l'étude. Les femmes ne doivent pas allaiter. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être informés de l'importance d'utiliser des mesures de contrôle des naissances efficaces au cours de l'étude. Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Preuve de progression de la maladie, telle que déterminée par l'investigateur.

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées. Les métastases cérébrales traitées doivent être stables depuis au moins 2 mois.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RAD001 ou SOM230.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection ou un saignement en cours ou actif, une fonction pulmonaire gravement altérée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car RAD001 et SOM230 sont des agents potentiellement tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, l'allaitement doit être interrompu.
• Patients présentant une infection active ou suspectée aiguë ou chronique non contrôlée ou ayant des antécédents d'immunodépression, y compris un résultat de test VIH positif (ELISA et Western blot). L'innocuité d'un médicament potentiellement immunosuppresseur comme l'évérolimus n'est pas prouvée chez les patients infectés par le VIH. Des tests PCR de l'ADN du VHB et de l'ARN du VHC sont requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs basés sur des facteurs de risque et/ou la confirmation d'une infection antérieure par le VHB/VHC (voir la section 8.0 et le formulaire de dépistage des facteurs de risque de l'hépatite B/C).
• QTc de base > 450 ms.
• Patients présentant des facteurs de risque de torsades de pointes, y compris hypokaliémie non corrigée, hypomagnésémie non corrigée, antécédents familiaux de syndrome du QT long, bradycardie cliniquement significative/symptomatique, bloc AV de haut grade, neuropathie autonome (y compris celle causée par le diabète ou la maladie de Parkinson, hypothyroïdie non contrôlée, cirrhose ou l'utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
• Patients ayant des antécédents de syncope, des antécédents familiaux de mort subite idiopathique, des antécédents d'arythmies cardiaques soutenues ou cliniquement significatives, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la NYHA), une angine de poitrine instable, une tachycardie ventriculaire soutenue, une fibrillation ventriculaire, un bloc cardiaque avancé , ou des antécédents d' infarctus aigu du myocarde dans les six mois précédant l' inscription .
• Pas de chimiothérapie anticancéreuse concomitante ou d'autres médicaments systémiques. La radiothérapie palliative sera autorisée tant que le patient répond à tous les autres critères d'admissibilité.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par ex. maladie intestinale inflammatoire), ou une résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate.
• Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur.
• Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués pendant la période d'étude ou dans la semaine suivant l'entrée à l'étude. Tout contact étroit avec les personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués doit être évité pendant le traitement par RAD001. Des exemples de vaccins vivants comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
• Patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou autre cancer in situ correctement traité, ou tout autre cancer dont le patient n'a pas eu de maladie depuis cinq ans.
• Patients avec une glycémie à jeun > 1,5 LSN. Remarque : À la discrétion de l'investigateur principal, les patients non éligibles peuvent être re-dépistés après qu'un traitement médical adéquat a été institué.
• Patients atteints de lithiase biliaire symptomatique.
• Patients ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues au cours de la période de 6 mois précédant le traitement par pasiréotide ou RAD001.
• Antécédents de maladie du foie, comme la cirrhose ou l'hépatite chronique active B et C.
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg).
• Présence d'un test d'anticorps de l'hépatite C (anti-VHC).
• Antécédents ou abus actuel d'alcool au cours des 12 derniers mois.
• Maladie connue de la vésicule biliaire ou des voies biliaires, pancréatite aiguë ou chronique.