RAD001 (Everolimus) y Pasireotide (SOM230) LAR en pacientes con melanoma uveal avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener melanoma uveal metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como > o = a 20 mm con técnicas convencionales o como > o = a 10 mm con TC helicoidal escanear.
• Los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de terapias previas, pero no pueden haber sido tratados previamente con un análogo de somatostatina o un inhibidor de mTOR. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la última dosis de terapia sistémica. Deben haber transcurrido al menos 6 semanas si el último régimen incluía BCNU o mitomicina C. Deben haber transcurrido al menos 3 meses si el último régimen incluía un anticuerpo anti-CTLA4. Si el último régimen incluía un anticuerpo anti-CTLA4, se debe documentar la progresión radiográfica de la enfermedad desde esta terapia.
• Edad > o = a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de RAD001 y SOM230 en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos, si corresponde.
• Esperanza de vida mayor a 3 meses.
• Estado funcional ECOG 0 o 1.
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
• leucocitos > o = a 3.000/mcL
• recuento absoluto de neutrófilos > o = a 1500/mcL
• plaquetas > o = a 100.000/mcL
• hemoglobina > o = a 9.0 g/dL que no requirió transfusiones en las últimas 2 semanas
• bilirrubina total < 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina ≤ 1,5 X límite superior institucional de normalidad o aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min
• Colesterol sérico en ayunas ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada.
• INR ≤1,5. (Se permite la anticoagulación si el INR objetivo es ≤ 1,5 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular durante > 2 semanas en el momento del inicio del estudio).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores a la administración del primer tratamiento del estudio. Las mujeres no deben estar lactando. Se debe advertir tanto a los hombres como a las mujeres en edad fértil sobre la importancia de utilizar medidas eficaces de control de la natalidad durante el transcurso del estudio. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Evidencia de progresión de la enfermedad, según lo determine el investigador.

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas. Las metástasis cerebrales tratadas deben haber sido estables durante al menos 2 meses.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RAD001 o SOM230.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección o sangrado en curso o activo, función pulmonar gravemente deteriorada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque RAD001 y SOM230 son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes, se debe interrumpir la lactancia.
• Pacientes con presencia de infección activa o sospechada aguda o crónica no controlada o con antecedentes de inmunocompromiso, incluyendo prueba de VIH positiva (ELISA y Western blot). La seguridad de un fármaco potencialmente inmunosupresor como everolimus no está probada en pacientes con VIH. Se requieren pruebas PCR de ADN del VHB y ARN del VHC en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo según los factores de riesgo y/o la confirmación de una infección previa por el VHB/VHC (consulte la Sección 8.0 y el formulario de detección de factores de riesgo de hepatitis B/C).
• QTc basal > 450 ms.
• Pacientes con factores de riesgo de torsades de pointes, que incluyen hipopotasemia no corregida, hipomagnesemia no corregida, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, bradicardia clínicamente significativa/sintomática, bloqueo AV de alto grado, neuropatía autonómica (incluida la causada por diabetes o enfermedad de Parkinson, hipotiroidismo no controlado, cirrosis, o el uso de medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT.
• Pacientes con antecedentes de síncope, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática, antecedentes de arritmias cardíacas sostenidas o clínicamente significativas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la NYHA), angina de pecho inestable, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, bloqueo cardíaco avanzado , o antecedentes de infarto agudo de miocardio en los seis meses anteriores a la inscripción .
• Sin quimioterapia anticancerígena concomitante u otros fármacos sistémicos. Se permitirá la radioterapia paliativa siempre que el paciente cumpla con todos los demás criterios de elegibilidad.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. enfermedad inflamatoria intestinal), o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada.
• Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor.
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas durante el período de estudio o dentro de 1 semana del ingreso al estudio. Se debe evitar el contacto cercano con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con RAD001. Ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
• Pacientes con neoplasias malignas previas o concurrentes, excepto por lo siguiente: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, u otro cáncer in situ tratado adecuadamente, o cualquier otro cáncer del cual el paciente haya estado libre de enfermedad durante cinco años.
• Pacientes con glucosa plasmática en ayunas > 1,5 LSN. Nota: A discreción del investigador principal, los pacientes no elegibles pueden volver a ser examinados después de que se haya instituido la terapia médica adecuada.
• Pacientes con colelitiasis sintomática.
• Pacientes que tengan antecedentes de abuso de alcohol o drogas en los 6 meses previos a recibir tratamiento con pasireotide o RAD001.
• Antecedentes de enfermedad hepática, como cirrosis o hepatitis B y C crónica activa.
• Presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg).
• Presencia de prueba de anticuerpos contra la Hepatitis C (anti-VHC).
• Antecedentes o uso indebido/abuso actual de alcohol en los últimos 12 meses.
• Enfermedad conocida de la vesícula biliar o de las vías biliares, pancreatitis aguda o crónica.