RAD001 (Everolimus) e Pasireotide (SOM230) LAR in pazienti con melanoma uveale avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un melanoma uveale metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come > o = a 20 mm con tecniche convenzionali o come > o = a 10 mm con TC spirale scansione.
• I pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di terapie precedenti, ma non possono essere stati precedentemente trattati con un analogo della somatostatina o un inibitore di mTOR. Devono essere trascorse almeno 3 settimane dall'ultima dose di terapia sistemica. Devono essere trascorse almeno 6 settimane se l'ultimo regime includeva BCNU o mitomicina C. Devono essere trascorsi almeno 3 mesi se l'ultimo regime includeva un anticorpo anti-CTLA4. Se l'ultimo regime includeva un anticorpo anti-CTLA4, la progressione radiografica della malattia a partire da questa terapia deve essere documentata.
• Età > o = a 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di RAD001 e SOM230 in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici, se applicabile.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Performance status ECOG 0 o 1.
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• leucociti > o = a 3.000/mcL
• conta assoluta dei neutrofili > o = a 1.500/mcL
• piastrine > o = a 100.000/mcL
• emoglobina > o = a 9,0 g/dL che non ha richiesto trasfusioni nelle ultime 2 settimane
• bilirubina totale < 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina ≤ 1,5 volte il limite superiore istituzionale della norma o clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min
• Colesterolo sierico a digiuno ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.
• EUR ≤1,5. (L'anticoagulazione è consentita se l'INR target ≤ 1,5 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare per > 2 settimane al momento dell'inizio dello studio).
• Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dalla somministrazione del primo trattamento in studio. Le donne non devono allattare. Sia gli uomini che le donne in età fertile devono essere informati dell'importanza di utilizzare efficaci misure di controllo delle nascite durante il corso dello studio. I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Evidenza della progressione della malattia, come determinato dallo sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee. Le metastasi cerebrali trattate devono essere stabili da almeno 2 mesi.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RAD001 o SOM230.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione o sanguinamento in corso o attiva, funzionalità polmonare gravemente compromessa o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché RAD001 e SOM230 sono agenti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
• Pazienti con presenza di infezione attiva o sospetta acuta o cronica non controllata o con una storia di immunocompromissione, incluso un risultato positivo del test HIV (ELISA e Western blot). La sicurezza di un farmaco potenzialmente immunosoppressore come l'everolimus non è dimostrata nei pazienti con HIV. I test PCR per HBV DNA e HCV RNA sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di una precedente infezione da HBV/HCV (vedere la Sezione 8.0 e il modulo di screening per i fattori di rischio dell'epatite B/C.
• QTc basale > 450 ms.
• Pazienti con fattori di rischio per torsioni di punta, tra cui ipokaliemia non corretta, ipomagnesiemia non corretta, storia familiare di sindrome del QT lungo, bradicardia clinicamente significativa/sintomatica, blocco AV di alto grado, neuropatia autonomica (inclusa quella causata da diabete o morbo di Parkinson, ipotiroidismo non controllato, cirrosi o l'uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT.
• Pazienti con storia di sincope, storia familiare di morte improvvisa idiopatica, storia di aritmie cardiache sostenute o clinicamente significative, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA III o IV), angina pectoris instabile, tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, blocco cardiaco avanzato o storia di infarto miocardico acuto nei sei mesi precedenti l'arruolamento.
• Nessuna concomitante chemioterapia anticancro o altri farmaci sistemici. La radioterapia palliativa sarà consentita a condizione che il paziente soddisfi tutti gli altri criteri di ammissibilità.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o una significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento.
• Trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore.
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati durante il periodo di studio o entro 1 settimana dall'ingresso nello studio. Lo stretto contatto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati deve essere evitato durante il trattamento con RAD001. Esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a.
• Pazienti con tumore maligno precedente o concomitante ad eccezione di quanto segue: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, o altro tumore in situ adeguatamente trattato, o qualsiasi altro tumore da cui il paziente sia libero da malattia da cinque anni.
• Pazienti con glicemia a digiuno > 1,5 ULN. Nota: a discrezione del ricercatore principale, i pazienti non idonei possono essere riesaminati dopo che è stata istituita un'adeguata terapia medica.
• Pazienti con colelitiasi sintomatica.
• Pazienti che hanno una storia di abuso di alcol o droghe nel periodo di 6 mesi prima di ricevere il trattamento con pasireotide o RAD001.
• Storia di malattie del fegato, come cirrosi o epatite cronica attiva B e C.
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg).
• Presenza di test anticorpale per l'epatite C (anti-HCV).
• Cronologia o attuale abuso/abuso di alcol negli ultimi 12 mesi.
• Malattia nota della cistifellea o del dotto biliare, pancreatite acuta o cronica.