RAD001 (эверолимус) и пасиреотид (SOM230) LAR у пациентов с развитой увеальной меланомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные метастатические увеальные меланомы.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как > или = до 20 мм при использовании обычных методов или как > или = до 10 мм при спиральной КТ. сканирование.
• Пациенты могут иметь любое количество предшествующих терапий, но не могут ранее получать аналог соматостатина или ингибитор mTOR. С момента введения последней дозы системной терапии должно пройти не менее 3 недель. Должно пройти не менее 6 недель, если последняя схема включала BCNU или митомицин С. Должно пройти не менее 3 месяцев, если последняя схема включала антитело против CTLA4. Если последний режим включал антитело против CTLA4, прогрессирование заболевания после этой терапии должно быть задокументировано рентгенологически.
• Возраст > или = до 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании RAD001 и SOM230 у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях, если это применимо.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1.
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• лейкоциты > или = до 3000/мкл
• абсолютное количество нейтрофилов > или = до 1500/мкл
• тромбоциты > или = до 100 000/мкл
• гемоглобин > или = до 9,0 г/дл, не требующий переливаний в течение последних 2 недель
• общий билирубин < 1,5 X установленного верхнего предела нормы
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин ≤ 1,5 X верхнего установленного предела нормы или клиренс креатинина менее 60 мл/мин
• Холестерин сыворотки натощак ≤300 мг/дл ИЛИ ≤7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤2,5 x ULN. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• МНО ≤1,5. (Антикоагулянты разрешены, если целевое МНО ≤ 1,5 при стабильной дозе варфарина или при стабильной дозе низкомолекулярного гепарина в течение >2 недель на момент начала исследования).
• У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после введения первого исследуемого препарата. Женщины не должны быть в период лактации. Как мужчины, так и женщины детородного возраста должны быть проинформированы о важности использования эффективных мер контроля над рождаемостью в ходе исследования. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Признаки прогрессирования заболевания, установленные исследователем.

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные оболочки. Пролеченные метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение не менее 2 месяцев.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу RAD001 или SOM230.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или кровотечение, серьезное нарушение функции легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что RAD001 и SOM230 являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание следует прекратить.
• Пациенты с наличием активной или подозреваемой острой или хронической неконтролируемой инфекции или с иммунодефицитом в анамнезе, в том числе с положительным результатом теста на ВИЧ (ИФА и Вестерн-блоттинг). Безопасность потенциально иммуносупрессивного препарата, такого как эверолимус, у пациентов с ВИЧ не доказана. ПЦР-тестирование на ДНК ВГВ и РНК ВГС требуется при скрининге для всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска и/или подтверждения предшествующей инфекции ВГВ/ВГС (см. Раздел 8.0 и форму скрининга факторов риска гепатита В/С).
• Базовый QTc > 450 мс.
• Пациенты с факторами риска torsades de pointes, включая некорригированную гипокалиемию, некорригированную гипомагниемию, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, клинически значимую/симптоматичную брадикардию, AV-блокаду высокой степени, вегетативную невропатию (в том числе вызванную диабетом или болезнью Паркинсона, неконтролируемый гипотиреоз, цирроз печени или использование сопутствующих препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
• Пациенты с обмороками в анамнезе, семейный анамнез идиопатической внезапной смерти, устойчивые или клинически значимые сердечные аритмии в анамнезе, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (III или IV класс по NYHA), нестабильная стенокардия, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, выраженная блокада сердца или наличие в анамнезе острого инфаркта миокарда в течение шести месяцев до включения в исследование.
• Отсутствие сопутствующей противораковой химиотерапии или других системных препаратов. Паллиативная лучевая терапия будет разрешена, если пациент соответствует всем остальным критериям приемлемости.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания (напр. воспалительное заболевание кишечника) или значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию.
• Длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение периода исследования или в течение 1 недели после включения в исследование. Во время лечения RAD001 следует избегать тесного контакта с теми, кто получил аттенуированные живые вакцины. Примеры живых вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, за исключением следующего: адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, или другой адекватно пролеченный рак in situ, или любой другой рак, от которого у пациента не было заболевания в течение пяти лет.
• Пациенты с уровнем глюкозы в плазме натощак > 1,5 ВГН. Примечание. По усмотрению главного исследователя пациенты, не соответствующие критериям, могут быть повторно обследованы после проведения адекватной медикаментозной терапии.
• Пациенты с симптоматической желчнокаменной болезнью.
• Пациенты, злоупотреблявшие алкоголем или наркотиками в течение 6 месяцев до начала лечения пасиреотидом или RAD001.
• Заболевания печени, такие как цирроз или хронический активный гепатит B и C в анамнезе.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HbsAg).
• Наличие теста на антитела к гепатиту С (анти-HCV).
• История или текущее злоупотребление/злоупотребление алкоголем в течение последних 12 месяцев.
• Известное заболевание желчного пузыря или желчных протоков, острый или хронический панкреатит.