RAD001 (Everolimus) und Pasireotid (SOM230) LAR bei Patienten mit fortgeschrittenem Aderhautmelanom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes Aderhautmelanom haben.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als > oder = bis 20 mm oder mit Spiral-CT als > oder = bis 10 mm genau gemessen werden kann Scan.
• Die Patienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Therapien erhalten haben, dürfen jedoch zuvor nicht mit einem Somatostatin-Analogon oder einem mTOR-Inhibitor behandelt worden sein. Seit der letzten Dosis der systemischen Therapie müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein. Es müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein, wenn das letzte Regime BCNU oder Mitomycin C enthielt. Es müssen mindestens 3 Monate vergangen sein, wenn das letzte Regime einen Anti-CTLA4-Antikörper enthielt. Wenn das letzte Regime einen Anti-CTLA4-Antikörper enthielt, muss der radiologische Krankheitsverlauf seit dieser Therapie dokumentiert werden.
• Alter > oder = bis 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von RAD001 und SOM230 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber gegebenenfalls für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Leukozyten > oder = bis 3.000/μl
• absolute Neutrophilenzahl > oder = bis 1.500/mcL
• Blutplättchen > oder = bis 100.000/μl
• Hämoglobin > oder = bis 9,0 g/dl ohne Transfusionsbedarf innerhalb der letzten 2 Wochen
• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.
• INR ≤1,5. (Antikoagulation ist erlaubt, wenn die Ziel-INR ≤ 1,5 bei einer stabilen Dosis Warfarin oder bei einer stabilen Dosis LMW-Heparin für > 2 Wochen zum Zeitpunkt des Studienbeginns).
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung der ersten Studienbehandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen dürfen nicht stillen. Sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen im Verlauf der Studie auf die Bedeutung wirksamer Empfängnisverhütungsmaßnahmen hingewiesen werden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Nachweis des Fortschreitens der Krankheit, wie vom Prüfarzt festgestellt.

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen. Behandelte Hirnmetastasen müssen seit mindestens 2 Monaten stabil sein.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RAD001 oder SOM230 zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder Blutung, stark eingeschränkte Lungenfunktion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da RAD001 und SOM230 Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da bei gestillten Säuglingen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden.
• Patienten mit einer aktiven oder vermuteten akuten oder chronischen unkontrollierten Infektion oder mit einer Immunschwäche in der Vorgeschichte, einschließlich eines positiven HIV-Testergebnisses (ELISA und Western Blot). Die Sicherheit eines potenziell immunsuppressiven Arzneimittels wie Everolimus ist bei Patienten mit HIV nicht belegt. HBV-DNA- und HCV-RNA-PCR-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit einer positiven Anamnese basierend auf Risikofaktoren und/oder Bestätigung einer früheren HBV/HCV-Infektion erforderlich (siehe Abschnitt 8.0 und Hepatitis-B/C-Risikofaktor-Screening-Formular.
• Ausgangs-QTc > 450 ms.
• Patienten mit Risikofaktoren für Torsades de Pointes, einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie, unkorrigierter Hypomagnesiämie, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese, klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie, hochgradigem AV-Block, autonomer Neuropathie (einschließlich der durch Diabetes oder Parkinson-Krankheit verursachten, unkontrollierten Hypothyreose, Leberzirrhose oder die Anwendung von Begleitmedikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
• Patienten mit Synkopen in der Vorgeschichte, idiopathischem plötzlichem Herztod in der Familienanamnese, anhaltenden oder klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), instabiler Angina pectoris, anhaltender ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, fortgeschrittenem Herzblock oder ein akuter Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der sechs Monate vor der Einschreibung .
• Keine begleitende Anti-Krebs-Chemotherapie oder andere systemische Medikamente. Eine palliative Strahlentherapie ist zulässig, solange der Patient alle anderen Eignungskriterien erfüllt.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. entzündliche Darmerkrankung) oder eine signifikante Darmresektion, die eine adäquate Resorption ausschließen würde.
• Chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum.
• Patienten sollten während des Studienzeitraums oder innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten. Enger Kontakt mit Personen, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben, sollte während der Behandlung mit RAD001 vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
• Patienten mit früherer oder gleichzeitig bestehender bösartiger Erkrankung, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder anderer angemessen behandelter In-situ-Krebs oder jeder andere Krebs, von dem der Patient seit fünf Jahren krankheitsfrei ist.
• Patienten mit einem Nüchternplasmaglukosewert > 1,5 ULN. Hinweis: Nach Ermessen des leitenden Prüfarztes können nicht in Frage kommende Patienten erneut untersucht werden, nachdem eine angemessene medizinische Therapie eingeleitet wurde.
• Patienten mit symptomatischer Cholelithiasis.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch in den 6 Monaten vor der Behandlung mit Pasireotid oder RAD001.
• Lebererkrankung in der Vorgeschichte, wie Zirrhose oder chronisch aktive Hepatitis B und C.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg).
• Vorhandensein eines Hepatitis-C-Antikörpertests (anti-HCV).
• Vorgeschichte oder aktueller Alkoholmissbrauch/Missbrauch innerhalb der letzten 12 Monate.
• Bekannte Erkrankung der Gallenblase oder des Gallengangs, akute oder chronische Pankreatitis.