RAD001 (Ewerolimus) i Pasyreotyd (SOM230) LAR u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem błony naczyniowej oka

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie przerzuty czerniaka błony naczyniowej oka.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) > lub = do 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub > lub = do 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej skanowanie.
• Pacjenci mogli mieć wcześniej dowolną liczbę terapii, ale nie mogli być wcześniej leczeni analogiem somatostatyny lub inhibitorem mTOR. Od ostatniej dawki leczenia systemowego muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie. Musi upłynąć co najmniej 6 tygodni, jeśli ostatni schemat obejmował BCNU lub mitomycynę C. Musi upłynąć co najmniej 3 miesiące, jeśli ostatni schemat zawierał przeciwciało anty-CTLA4. Jeśli ostatni schemat obejmował przeciwciała anty-CTLA4, należy udokumentować radiograficznie progresję choroby od tej terapii.
• Wiek > lub = do 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania RAD001 i SOM230 u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wykluczone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych, jeśli będą miały zastosowanie.
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• leukocyty > lub = do 3000/ml
• bezwzględna liczba neutrofili > lub = do 1500/ml
• płytki krwi > lub = do 100 000/ml
• hemoglobiny > lub = do 9,0 g/dl nie wymagającego transfuzji w ciągu ostatnich 2 tygodni
• bilirubina całkowita < 1,5 X instytucjonalna górna granica normy
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
• Kreatynina ≤ 1,5 X górna granica normy lub klirens kreatyniny mniejszy niż 60 ml/min
• Cholesterol w surowicy na czczo ≤300 mg/dl LUB ≤7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo ≤2,5 x GGN. UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego.
• INR ≤1,5. (Antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli docelowe INR ≤ 1,5 na stałej dawce warfaryny lub na stałej dawce heparyny LMW przez >2 tygodnie w momencie rozpoczęcia badania).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od podania pierwszego badanego leku. Kobiety nie mogą być w okresie laktacji. Zarówno mężczyzn, jak i kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu stosowania skutecznych środków kontroli urodzeń w trakcie badania. Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Dowód postępu choroby, określony przez badacza.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Leczone przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 2 miesiące.
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RAD001 lub SOM230.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub krwawienie, poważne upośledzenie czynności płuc lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ RAD001 i SOM230 są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią.
• Pacjenci z aktywnym lub podejrzewanym ostrym lub przewlekłym niekontrolowanym zakażeniem lub z obniżoną odpornością w wywiadzie, w tym z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV (ELISA i Western blot). Bezpieczeństwo potencjalnie immunosupresyjnego leku, takiego jak ewerolimus, nie zostało udowodnione u pacjentów z HIV. Badanie PCR HBV DNA i HCV RNA jest wymagane podczas badań przesiewowych u wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem chorobowym opartym na czynnikach ryzyka i/lub potwierdzonym wcześniejszym zakażeniem HBV/HCV (patrz rozdział 8.0 i formularz badania przesiewowego czynnika ryzyka zapalenia wątroby typu B/C.
• Wyjściowy odstęp QTc > 450 ms.
• Pacjenci z czynnikami ryzyka torsades de pointes, w tym nieskorygowaną hipokaliemią, nieskorygowaną hipomagnezemią, zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, istotną klinicznie/objawową bradykardią, blokiem przedsionkowo-komorowym wysokiego stopnia, neuropatią autonomiczną (w tym spowodowaną cukrzycą lub chorobą Parkinsona, niekontrolowaną niedoczynnością tarczycy, marskość wątroby lub jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
• Pacjenci z omdleniami w wywiadzie, nagłą śmiercią idiopatyczną w wywiadzie, utrzymującymi się lub klinicznie istotnymi zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie, objawową zastoinową niewydolnością serca (klasa III lub IV według NYHA), niestabilną dusznicą bolesną, utrzymującym się częstoskurczem komorowym, migotaniem komór, zaawansowanym blokiem serca lub przebyty ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających włączenie do badania.
• Brak jednoczesnej chemioterapii przeciwnowotworowej lub innych leków ogólnoustrojowych. Radioterapia paliatywna będzie dozwolona, ​​o ile pacjent spełnia wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne.
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego (np. nieswoiste zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie.
• Przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi steroidami lub innym środkiem immunosupresyjnym.
• Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami podczas okresu badania lub w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem badania. Podczas leczenia RAD001 należy unikać bliskiego kontaktu z osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciwko grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, z wyjątkiem następujących przypadków: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub inny odpowiednio leczony rak in situ lub jakikolwiek inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez pięć lat.
• Pacjenci ze stężeniem glukozy w osoczu na czczo > 1,5 GGN. Uwaga: Według uznania głównego badacza, niekwalifikujący się pacjenci mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu po wdrożeniu odpowiedniej terapii medycznej.
• Pacjenci z objawową kamicą żółciową.
• Pacjenci, którzy nadużywali alkoholu lub narkotyków w wywiadzie w okresie 6 miesięcy poprzedzających leczenie pasyreotydem lub RAD001.
• Historia chorób wątroby, takich jak marskość wątroby lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B i C.
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg).
• Obecność testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (anty-HCV).
• Historia lub obecne nadużywanie/nadużywanie alkoholu w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Znana choroba pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych, ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki.