RAD001 (Everolimus) a pasireotid (SOM230) LAR u pacientů s pokročilým uveálním melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický uveální melanom.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako > nebo = do 20 mm konvenčními technikami nebo jako > nebo = do 10 mm se spirálním CT skenovat.
• Pacienti mohli mít jakýkoli počet předchozích terapií, ale nemohli být dříve léčeni analogem somatostatinu nebo inhibitorem mTOR. Od poslední dávky systémové terapie musí uplynout alespoň 3 týdny. Pokud poslední režim zahrnoval BCNU nebo mitomycin C, musí uplynout alespoň 6 týdnů. Pokud poslední režim zahrnoval protilátku anti-CTLA4, musí uplynout alespoň 3 měsíce. Pokud poslední režim zahrnoval anti-CTLA4 protilátku, radiografická progrese onemocnění od této terapie musí být dokumentována.
• Věk > nebo = do 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití RAD001 a SOM230 u pacientů ve věku <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie, pokud to bude možné.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• leukocyty > nebo = do 3 000/mcL
• absolutní počet neutrofilů > nebo = do 1500/mcL
• krevní destičky > nebo = do 100 000/mcl
• hemoglobin > nebo = na 9,0 g/dl nevyžadující transfuze během posledních 2 týdnů
• celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu nebo clearance kreatininu nižší než 60 ml/min
• Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl NEBO ≤ 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno ≤ 2,5 x ULN. POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů.
• INR ≤1,5. (Ankoagulace je povolena, pokud cílové INR ≤ 1,5 při stabilní dávce warfarinu nebo při stabilní dávce LMW heparinu po dobu > 2 týdnů v době zahájení studie).
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od podání první studijní léčby. Ženy nesmí kojit. Muži i ženy ve fertilním věku musí být informováni o důležitosti používání účinných antikoncepčních opatření v průběhu studie. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Důkaz progrese onemocnění, jak určil zkoušející.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy. Léčené mozkové metastázy musí být stabilní alespoň 2 měsíce.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RAD001 nebo SOM230.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce nebo krvácení, vážně narušená funkce plic nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože RAD001 a SOM230 jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí, kojení by mělo být přerušeno.
• Pacienti s přítomností aktivní nebo suspektní akutní nebo chronické nekontrolované infekce nebo s imunokompromitovanou anamnézou, včetně pozitivního výsledku testu HIV (ELISA a Western blot). Bezpečnost potenciálně imunosupresivního léku, jako je everolimus, nebyla u pacientů s HIV prokázána. Testování HBV DNA a HCV RNA PCR je vyžadováno při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozí infekce HBV/HCV (viz bod 8.0 a formulář pro screening rizikových faktorů hepatitidy B/C.
• Základní QTc > 450 ms.
• Pacienti s rizikovými faktory pro torsades de pointes, včetně nekorigované hypokalémie, nekorigované hypomagnezémie, rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu, klinicky významné/symptomatické bradykardie, AV blokády vysokého stupně, autonomní neuropatie (včetně té způsobené diabetem nebo Parkinsonovou chorobou, nekontrolovaná hypotyreóza, cirhóza nebo užívání souběžných léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
• Pacienti s anamnézou synkopy, rodinnou anamnézou idiopatické náhlé smrti, setrvalými nebo klinicky významnými srdečními arytmiemi v anamnéze, symptomatickým městnavým srdečním selháním (NYHA třída III nebo IV), nestabilní anginou pectoris, setrvalou komorovou tachykardií, fibrilací komor, pokročilým srdečním blokem nebo anamnéza akutního infarktu myokardu během šesti měsíců před zařazením do studie.
• Žádná souběžná protinádorová chemoterapie ani jiná systémová léčiva. Paliativní radiační terapie bude povolena, pokud pacient splňuje všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• Refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významnou resekci střeva, která by zabránila adekvátní absorpci.
• Chronická léčba systémovými steroidy nebo jinými imunosupresivy.
• Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během období studie nebo do 1 týdne od vstupu do studie. Během léčby RAD001 je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny. Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.
• Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem s výjimkou následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže nebo jiná adekvátně léčená in situ rakovina nebo jakákoli jiná rakovina, u které byl pacient po dobu pěti let bez onemocnění.
• Pacienti s plazmatickou glukózou nalačno > 1,5 ULN. Poznámka: Podle uvážení hlavního zkoušejícího mohou být nevhodní pacienti po zahájení adekvátní léčebné terapie znovu vyšetřeni.
• Pacienti se symptomatickou cholelitiázou.
• Pacienti, kteří měli v anamnéze zneužívání alkoholu nebo drog v období 6 měsíců před léčbou pasireotidem nebo RAD001.
• Historie onemocnění jater, jako je cirhóza nebo chronická aktivní hepatitida B a C.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg).
• Přítomnost testu na protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV).
• Anamnéza nebo současné zneužívání/zneužívání alkoholu za posledních 12 měsíců.
• Známé onemocnění žlučníku nebo žlučovodů, akutní nebo chronická pankreatitida.