RAD001 (Everolimus) e Pasireotida (SOM230) LAR em Pacientes com Melanoma Uveal Avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter melanoma uveal metastático confirmado histologicamente ou citologicamente.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) > ou = a 20 mm com técnicas convencionais ou > ou = a 10 mm com TC espiral Varredura.
• Os pacientes podem ter feito várias terapias anteriores, mas não podem ter sido tratados anteriormente com um análogo da somatostatina ou um inibidor de mTOR. Pelo menos 3 semanas devem ter decorrido desde a última dose da terapia sistêmica. Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido se o último regime incluiu BCNU ou mitomicina C. Pelo menos 3 meses devem ter decorrido se o último regime incluiu um anticorpo anti-CTLA4. Se o último regime incluiu um anticorpo anti-CTLA4, a progressão radiográfica da doença desde esta terapia deve ser documentada.
• Idade > ou = a 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de RAD001 e SOM230 em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos, se aplicável.
• Expectativa de vida superior a 3 meses.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• leucócitos > ou = a 3.000/mcL
• contagem absoluta de neutrófilos > ou = a 1.500/mcL
• plaquetas > ou = a 100.000/mcL
• hemoglobina > ou = a 9,0 g/dL sem necessidade de transfusões nas últimas 2 semanas
• bilirrubina total < 1,5 X limite superior institucional do normal
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina ≤ 1,5 X limite superior institucional de normal ou depuração de creatinina inferior a 60 ml/min
• Colesterol sérico em jejum ≤300 mg/dL OU ≤7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.
• RNI ≤1,5. (A anticoagulação é permitida se INR alvo ≤ 1,5 em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina LMW por > 2 semanas no momento do início do estudo).
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias após a administração do primeiro tratamento do estudo. As mulheres não devem estar amamentando. Tanto os homens como as mulheres com potencial para engravidar devem ser alertados sobre a importância de usar medidas eficazes de controle de natalidade durante o estudo. Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Evidência de progressão da doença, conforme determinado pelo investigador.

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticoides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas. As metástases cerebrais tratadas devem estar estáveis ​​por pelo menos 2 meses.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a RAD001 ou SOM230.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ou sangramento contínuo ou ativo, função pulmonar gravemente prejudicada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque RAD001 e SOM230 são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes, a amamentação deve ser descontinuada.
• Pacientes com presença de infecção ativa ou suspeita aguda ou crônica não controlada ou com história de imunocomprometimento, incluindo resultado positivo de teste de HIV (ELISA e Western blot). A segurança de um medicamento potencialmente imunossupressor como o everolimo não foi comprovada em pacientes com HIV. O teste de HBV DNA e HCV RNA PCR é necessário na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de infecção prévia por HBV/HCV (consulte a Seção 8.0 e o formulário de triagem de fator de risco para hepatite B/C.
• Linha de base QTc > 450 ms.
• Pacientes com fatores de risco para torsades de pointes, incluindo hipocalemia não corrigida, hipomagnesemia não corrigida, história familiar de síndrome do QT longo, bradicardia clinicamente significativa/sintomática, bloqueio AV de alto grau, neuropatia autonômica (incluindo aquela causada por diabetes ou doença de Parkinson, hipotireoidismo descontrolado, cirrose ou uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
• Pacientes com história de síncope, história familiar de morte súbita idiopática, história de arritmias cardíacas sustentadas ou clinicamente significativas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA Classe III ou IV), angina pectoris instável, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, bloqueio cardíaco avançado , ou história de infarto agudo do miocárdio nos seis meses anteriores à inscrição .
• Sem quimioterapia anticancerígena concomitante ou outras drogas sistêmicas. A radioterapia paliativa será permitida desde que o paciente atenda a todos os outros critérios de elegibilidade.
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (p. doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada.
• Tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor.
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas durante o período do estudo ou dentro de 1 semana após a entrada no estudo. O contato próximo com pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com RAD001. Exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante, exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou outro câncer in situ adequadamente tratado, ou qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença há cinco anos.
• Pacientes com glicemia de jejum > 1,5 LSN. Nota: A critério do investigador principal, os pacientes não elegíveis podem ser reavaliados após a instituição de terapia médica adequada.
• Pacientes com colelitíase sintomática.
• Pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas no período de 6 meses antes de receber tratamento com pasireotida ou RAD001.
• Histórico de doença hepática, como cirrose ou hepatite B e C ativa crônica.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg).
• Presença de teste de anticorpos da Hepatite C (anti-HCV).
• Histórico ou uso indevido/abuso atual de álcool nos últimos 12 meses.
• Doença conhecida da vesícula biliar ou do ducto biliar, pancreatite aguda ou crônica.