Utilisation prolongée de stéroïdes dans la pneumonie communautaire (PAC)(e) (ESCAPe)
CSP #574 - Évaluer l'innocuité et l'efficacité de la méthylprednisolone chez les vétérans hospitalisés atteints de pneumonie communautaire grave
L'objectif de l'étude est de déterminer si la fourniture d'un traitement précoce avec un médicament glucocorticoïde, appelé méthylprednisolone, améliorera la survie des patients gravement malades atteints de pneumonie communautaire (PAC) sévère. La pneumonie se développe lorsque des bactéries et d'autres agents envahissent les poumons. Le système immunitaire du corps crée une réponse pour produire une inflammation pour tuer les bactéries. Une quantité modérée d'inflammation est bénéfique. Mais, chez les patients suffisamment malades pour être admis aux soins intensifs, l'inflammation est souvent incontrôlable. Lorsque le corps ne peut pas réguler l'inflammation, les organes vitaux (cerveau, cœur, poumon, rein, foie) peuvent être endommagés, ce qui peut entraîner la mort ou des lésions organiques résiduelles pour ceux qui survivent. Les glucocorticoïdes aident à réduire l'inflammation. Des études récentes ont montré que lorsque le corps est incapable de produire des quantités suffisantes de glucocorticoïdes, l'inflammation peut devenir incontrôlable. Dans ces circonstances, les glucocorticoïdes administrés à petites doses peuvent aider l'organisme à réduire l'inflammation et à améliorer la récupération. Dans un petit essai préliminaire, un traitement aux glucocorticoïdes, en plus d'un traitement antibiotique standard, a accéléré la guérison d'une pneumonie. Il a également réduit la durée du séjour à l'hôpital et augmenté la survie. Cette étude du programme d'études coopératives (CSP) sera le premier essai clinique prospectif randomisé à grande échelle évaluant si ce traitement améliore ou non la récupération.
Dans cette étude, sur chaque site, les patients atteints de PAC sévère seront affectés à l'un des deux groupes de traitement. Un groupe recevra de la méthylprednisolone et l'autre recevra un placebo (une substance inerte qui ressemblera au médicament). Les investigateurs ont choisi une durée totale de traitement de 20 jours (7 jours à pleine dose suivis d'une réduction lente sur 13 jours) pour prévenir la rechute de l'inflammation et permettre à l'organisme de retrouver sa propre capacité à produire des glucocorticoïdes. Tous les patients recevront également une prise en charge standardisée de la PAC conformément aux directives de pratique actuelles. L'étude prendra en considération lors de l'attribution du traitement chaque site participant, et si le patient a besoin ou non d'une ventilation mécanique au moment de l'attribution. Les patients seront suivis cliniquement pendant 180 jours. Le critère de jugement principal est la mortalité toutes causes à 60 jours. Les critères de jugement secondaires sont (1) la morbidité-mortalité hospitalière, y compris les jours sans ventilateur, les jours sans syndrome de dysfonctionnement multiorganique (MODS), la durée du séjour en USI et à l'hôpital et la sortie de l'hôpital ; et (2) la morbidité-mortalité post-hospitalisation, y compris les complications cardiovasculaires, l'état de santé fonctionnel et général dans les 180 premiers jours, la réhospitalisation et la mortalité à 1 an. Des échantillons de sang en série seront également collectés et stockés pour de futures recherches translationnelles reliant les marqueurs longitudinaux de l'inflammation aux résultats cliniques.
Cette étude fera progresser les connaissances sur la relation entre l'inflammation et les résultats à long terme dans la PAC sévère.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'étude coopérative VA #574 est conçue pour évaluer de manière prospective l'efficacité d'un traitement prolongé aux glucocorticoïdes (méthylprednisolone) sur la morbidité et la mortalité à court (à l'hôpital) et à long terme (après la sortie de l'hôpital) chez les patients vétérans admis à l'unité de soins intensifs (USI ) (y compris l'unité de soins intermédiaires) avec une pneumonie communautaire grave (PAC).
La PAC est la sixième cause la plus fréquente de décès (mortalité aiguë) aux États-Unis et la principale cause d'infection acquise dans la communauté nécessitant une admission en unité de soins intensifs (USI). Malgré des progrès significatifs dans les soins médicaux, il y a eu peu de changement dans la mortalité brute due aux infections des voies respiratoires pendant plus de 5 décennies (1950-2000). Aux États-Unis seulement, plus de 1,3 million de personnes ont été admises à l'hôpital en 2002 avec une PAC sévère (262 pour 10 000 habitants) avec un coût d'hospitalisation estimé à environ 4,4 milliards de dollars. De plus, les patients atteints de PAC sévère survivant à l'hospitalisation connaissent une augmentation significative de la morbidité à long terme (complications cardiovasculaires, altération de l'état fonctionnel et hospitalisations récurrentes) et une mortalité importante jusqu'à 1 an (jusqu'à 25 %) qui est indépendante de l'état de santé chronique du patient. condition.
L'inflammation systémique dérégulée, caractérisée par une élévation persistante des niveaux de cytokines inflammatoires circulantes au fil du temps, est le processus pathogénique central contribuant à la morbidité et à la mortalité à court et à long terme chez les patients atteints de PAC sévère. Même lorsque les patients survivent à l'USI et à l'admission à l'hôpital, l'élévation de la cytokine inflammatoire dure plus de 3 semaines, et les niveaux d'interleukine (IL)-6 à la sortie de l'hôpital prédisent la mortalité ultérieure. Les glucocorticoïdes endogènes et exogènes sont les inhibiteurs physiologiques les plus importants de l'inflammation. Dans une méta-analyse de quatre petites études publiées portant sur un total de 198 patients atteints de PAC sévère, un traitement prolongé aux glucocorticoïdes était associé à une réduction significative de la mortalité à court terme (RR = 0,40, IC à 95 % 0,18-0,89 ; p = 0,03 ; I2 12%). Cette étude du programme d'études coopératives (CSP) sera le premier essai clinique prospectif randomisé à grande échelle évaluant l'efficacité de la méthylprednisolone prolongée dans le traitement de la PAC sévère.
Dans cette étude, sur chaque site, les patients atteints de PAC sévère seront randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir de la méthylprednisolone ou un placebo en double aveugle. Les chercheurs ont choisi une durée totale de traitement de 20 jours (7 jours à pleine dose suivis d'une réduction lente sur 13 jours) pour prévenir la rechute de l'inflammation systémique et permettre la récupération de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) supprimé. Tous les patients recevront également une prise en charge standardisée de la PAC conformément aux directives de pratique actuelles. La randomisation sera stratifiée séparément au sein de chaque site participant selon que le patient nécessite ou non une ventilation mécanique au moment de la randomisation. Les patients seront suivis cliniquement pendant 180 jours. Le critère de jugement principal est la mortalité toutes causes à 60 jours. Les critères de jugement secondaires sont (1) la morbidité-mortalité hospitalière, y compris les jours sans ventilateur, les jours sans syndrome de dysfonctionnement multiorganique (MODS), la durée du séjour en USI et à l'hôpital et la sortie de l'hôpital ; et (2) la morbidité-mortalité post-hospitalisation, y compris les complications cardiovasculaires, l'état de santé fonctionnel et général dans les 180 premiers jours, la réhospitalisation et la mortalité à 1 an. Des échantillons de sang en série seront également collectés et stockés pour de futures recherches translationnelles reliant les marqueurs longitudinaux de l'inflammation aux résultats cliniques.
Sur la base d'études publiées et du système d'aide à la décision VA, les enquêteurs estiment que la mortalité toutes causes à 60 jours chez les patients atteints de PAC sévère admis aux soins intensifs est de 28 %. Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'un traitement prolongé à la méthylprednisolone réduira la mortalité à 60 jours de 28 % à 21 % (une réduction relative de 25 %). Un total de 1406 patients (703 par groupe) devront donner une puissance de 85% pour détecter cette amélioration hypothétique, en utilisant un test de niveau de signification bilatéral de 5%. En ajustant pour 1 % d'attrition, la taille d'échantillon cible est de 1 420. En supposant 5 ans d'accumulation et un taux d'admission de 8 patients par an par centre médical des anciens combattants (VAMC), les enquêteurs auront besoin de 36 VAMC participants.
Le traitement de la PAC sévère est d'une importance particulière pour le système de santé VA en raison de la grande population de patients et parce qu'un seul épisode de PAC sévère est associé à une morbidité et une mortalité importantes à court et à long terme. Au cours de l'exercice 2006, 17 890 patients ont été admis dans le système hospitalier VA avec un diagnostic de CAP. Parmi ceux-ci, 3727 (21%) ont dû être admis aux soins intensifs pendant leur séjour à l'hôpital. Pour les patients admis aux soins intensifs, les taux de mortalité à l'hôpital à 60, 90, 180 et 365 jours étaient de 26 %, 34 %, 37 %, 44 % et 51 %, respectivement. Ils ont eu en moyenne un séjour à l'hôpital de 17,7 jours avec des frais d'hospitalisation de 49 936 $, et 48 % d'entre eux ont été réadmis dans les 12 mois suivant leur sortie de l'hôpital. Cette étude examinera les effets d'un traitement non breveté et peu coûteux qui, sur la base de preuves expérimentales et translationnelles solides et des résultats encourageants d'essais préliminaires, a le potentiel de réduire considérablement la mortalité et la morbidité. Tout aussi importante, cette étude fera progresser les connaissances sur la relation entre l'inflammation et les résultats à long terme dans la PAC sévère. Étant donné que la méthylprednisolone est hors brevet, l'industrie pharmaceutique est peu incitée à financer cette étude. Le système VA avec son programme d'études coopératives est particulièrement adapté pour mener l'étude.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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San Juan, Porto Rico, 00921
- VA Caribbean Healthcare System, San Juan, PR
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Arizona
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Phoenix, Arizona, États-Unis, 85012
- Phoenix VA Health Care System Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, AZ
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California
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Loma Linda, California, États-Unis, 92357
- VA Loma Linda Healthcare System, Loma Linda, CA
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Long Beach, California, États-Unis, 90822
- VA Long Beach Healthcare System, Long Beach, CA
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Palo Alto, California, États-Unis, 94304-1290
- VA Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA
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San Diego, California, États-Unis, 92161
- VA San Diego Healthcare System, San Diego, CA
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West Los Angeles, California, États-Unis, 90073
- VA Greater Los Angeles Healthcare System, West Los Angeles, CA
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Florida
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Bay Pines, Florida, États-Unis, 33744
- Bay Pines VA Healthcare System, Pay Pines, FL
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Gainesville, Florida, États-Unis, 32608
- North Florida/South Georgia Veterans Health System, Gainesville, FL
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Miami, Florida, États-Unis, 33125
- Miami VA Healthcare System, Miami, FL
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Georgia
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Decatur, Georgia, États-Unis, 30033
- Atlanta VA Medical and Rehab Center, Decatur
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202-2884
- Richard L. Roudebush VA Medical Center, Indianapolis, IN
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, États-Unis, 40206
- Robley Rex VA Medical Center, Louisville, KY
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55417
- Minneapolis VA Health Care System, Minneapolis, MN
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, États-Unis, 68105-1873
- Omaha VA Nebraska-Western Iowa Health Care System, Omaha, NE
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Nevada
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Reno, Nevada, États-Unis, 89502
- VA Sierra Nevada Health Care System, Reno, NV
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New York
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Buffalo, New York, États-Unis, 14215
- VA Western New York Healthcare System, Buffalo, NY
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Syracuse, New York, États-Unis, 13210
- Syracuse VA Medical Center, Syracuse, NY
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North Carolina
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Asheville, North Carolina, États-Unis, 28805
- Asheville VA Medical Center, Asheville, NC
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45220
- Cincinnati VA Medical Center, Cincinnati, OH
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
- Louis Stokes VA Medical Center, Cleveland, OH
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, États-Unis, 73104
- Oklahoma City VA Medical Center, Oklahoma City, OK
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15240
- VA Pittsburgh Healthcare System University Drive Division, Pittsburgh, PA
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South Carolina
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Columbia, South Carolina, États-Unis, 29209
- Wm. Jennings Bryan Dorn VA Medical Center, Columbia SC
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, États-Unis, 38104
- Memphis VA Medical Center, Memphis, TN
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, TX
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San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
- South Texas Health Care System, San Antonio, TX
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Utah
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Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84148
- VA Salt Lake City Health Care System, Salt Lake City, UT
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Virginia
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Salem, Virginia, États-Unis, 24153
- Salem VA Medical Center, Salem, VA
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53295-1000
- Clement J. Zablocki VA Medical Center, Milwaukee, WI
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Origine du patient. Les patients sont classés comme ayant une pneumonie acquise dans la communauté (PAC) s'ils sont admis directement de l'extérieur de l'hôpital, y compris une résidence privée, une maison de retraite, un centre de réadaptation, un autre établissement de soins de longue durée (pneumonie associée aux soins de santé (HCAP)).
- Diagnostic clinique de la PAC.
- Avoir une pneumonie confirmée par radiographie (infiltrat(s) pulmonaire(s) nouveau(s) ou progressif(s) sur la radiographie thoracique ou la tomodensitométrie thoracique compatible avec une pneumonie bactérienne) ET avoir une maladie aiguë (durée <= 7 jours) avec au moins trois des signes ou symptômes cliniques suivants compatibles avec une infection des voies respiratoires inférieures :
Toux nouvelle ou aggravée Crachats purulents ou modification du caractère des crachats Résultats auscultatoires compatibles avec une pneumonie (p. = 38 C par voie orale (>=38,5 C par voie rectale ou tympanique) ou hypothermie (<=36 C) Nombre de globules blancs supérieur à 10 000 cellules/mm3 ou inférieur à 4 000 cellules/mm3 Supérieur à 15 % de neutrophiles immatures (bandes) quel que soit le nombre de globules blancs compter
- Diagnostic de PAC sévère. Pneumonie d'une gravité suffisante pour nécessiter l'admission aux soins intensifs (y compris l'unité de soins intermédiaires) et rencontrer >= 1 majeur ou >= 3 mineurs modifiés Infectious Diseases Society of America (IDSA)/American
Critères de la société thoracique (ATS). :
1 critères majeurs
- Utilisation de la ventilation mécanique invasive ou non invasive
- Vasopresseurs en cas de choc malgré une réanimation liquidienne adéquate
- pH artériel < 7,30 -OR >=3 Critères mineurs
- Nouvelle apparition de confusion ou de désorientation
- Hypothermie (température centrale <=36 C)
- Fréquence respiratoire >=30 respirations/min
- Hypotension nécessitant une réanimation liquidienne agressive
- Urémie (BUN >=20 mg/dL)
- PaO2 : rapport FiO2 <=250 ou rapport SaO2:FiO2 <=250
- Leucopénie (nombre de globules blancs < 4000 cellules/mm3)
- Numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm3 ou > 400 000 cellules/mm3
Infiltrats multilobaires
Critère d'exclusion:
- Âge du patient de 17 ans ou moins.
- Choc vasopresseur-dépendant nécessitant un traitement vasopresseur à dose modérée à élevée (c'est-à-dire noradrénaline >=0,3 mcg/Kg/min) pendant plus de 2 heures chez un patient suffisamment réanimé (au moins 4 litres de cristalloïdes) AVEC pression veineuse (PVC) égale ou supérieure à 8 mm Hg pour les patients non ventilés et égale ou supérieure à 12 mm Hg pour les patients ventilés. (Voir explication ci-dessous)*
- Hémorragie gastro-intestinale majeure nécessitant une transfusion de 5 unités ou plus de concentré de globules rouges dans les 3 mois suivant l'hospitalisation en cours.
- Toute affection nécessitant 20 mg d'équivalent prednisone/jour pendant plus de 14 jours, au cours des 3 derniers mois.
- Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) avec exacerbation aiguë nécessitant un traitement aux glucocorticoïdes à l'admission à l'hôpital. Les patients utilisant des glucocorticoïdes à court terme (par exemple, méthylprednisolone jusqu'à 300 mg dans les 5 jours suivant la randomisation) ne seront pas exclus.
- Patients inscrits dans un autre protocole expérimental (interventionnel).
- Grossesse confirmée par test urinaire ou sérique.
- Présence de pneumonie postobstructive ou de fibrose kystique.
- Antécédents cliniques compatibles avec une aspiration du contenu gastrique (c'est-à-dire une perte de conscience ou une crise d'épilepsie).
- Tuberculose active ou infection fongique.
- Patient moribond (c'est-à-dire dont on ne s'attend pas à vivre plus de 24 h) ou avec un arrêt cardiorespiratoire récent (dans les 7 jours), ou avec un arrêt irréversible (connu ou suspecté) de toutes les fonctions cérébrales, ou un statut de mesure de confort.
- Présence d'une condition médicale préexistante irréversible et susceptible d'être fatale dans les 3 mois.
- Patients présentant une immunosuppression sévère (c'est-à-dire un VIH avec CD4 < 200), une neutropénie (moins de 1 000 neutrophiles) non liée à une pneumonie, une brûlure aiguë ou recevant un traitement immunosuppresseur ou cytotoxique pour quelque raison que ce soit.
- Déficience cognitive sévère chronique causée par la démence ou des pathologies du système nerveux central (tumeur, accident vasculaire cérébral, infections ou blessures à la tête) telle que définie par l'investigateur du site en obtenant les antécédents médicaux et en examinant le dossier médical.
- Le médecin ne pense pas que le patient est un candidat viable pour l'étude (par exemple, présence d'une hypersensibilité ou d'une réaction indésirable grave antérieure à la cosyntropine ou à tout glucocorticoïde, antécédents d'insuffisance surrénalienne ou d'utilisation systémique chronique de stéroïdes exposant le patient à un risque d'insuffisance surrénalienne relative ).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Bras 1 : Substance inactive
Substance inactive
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La substance inactive sera administrée en double aveugle pendant 20 jours complets.
Le traitement comprend une dose bolus le jour de la randomisation, 7 jours de dose complète (40 mg/jour), 7 jours de demi-dose (20 mg/jour) et 6 jours de doses décroissantes (12 mg/jour et 4 mg/jour).
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Comparateur actif: Bras 2 : Méthylprednisolone
Méthylprednisolone
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La méthylprednisolone sera administrée en double aveugle pendant 20 jours complets.
Le traitement comprend une dose bolus le jour de la randomisation, 7 jours de dose complète (40 mg/jour), 7 jours de demi-dose (20 mg/jour) et 6 jours de doses décroissantes (12 mg/jour et 4 mg/jour).
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mortalité à 60 jours
Délai: 60 jours
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Le critère de jugement principal est la mortalité toutes causes confondues à 60 jours, définie par le décès du patient à la fin du 60e jour d'étude.
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60 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Gianfranco U Meduri, MD, Memphis VA Medical Center, Memphis, TN
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections
- Infections des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Pneumonie
- Troubles respiratoires
- Maladies des voies respiratoires
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents autonomes
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antinéoplasiques
- Antiémétiques
- Agents gastro-intestinaux
- Glucocorticoïdes
- Les hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques, hormonaux
- Agents neuroprotecteurs
- Agents protecteurs
- Prednisolone
- Acétate de méthylprednisolone
- Méthylprednisolone
- Hémisuccinate de méthylprednisolone
- Acétate de prednisolone
- Hémisuccinate de prednisolone
- Phosphate de prednisolone
Autres numéros d'identification d'étude
- 574
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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