Utvidet steroid i bruk i fellesskapservervet lungebetennelse (CAP)(e) (ESCAPe)

VA Cooperative Study #574 er utviklet for å prospektivt evaluere effekten av langvarig glukokortikoid (metylprednisolon) behandling på kort (på sykehus) og langsiktig (etter utskrivning fra sykehus), sykelighet og dødelighet hos veteranpasienter innlagt på intensivavdelingen (ICU) ) (inkludert mellomavdeling) med alvorlig samfunnservervet lungebetennelse (CAP).

CAP er den sjette vanligste dødsårsaken (akutt dødelighet) i USA og den ledende årsaken til samfunnservervet infeksjon som krever innleggelse på intensivavdeling (ICU). Til tross for betydelige fremskritt innen medisinsk behandling, har det vært liten endring i grov dødelighet fra luftveisinfeksjon i mer enn 5 tiår (1950-2000). Bare i USA ble over 1,3 millioner mennesker innlagt på sykehuset i 2002 med alvorlig CAP (262 per 10 000 innbyggere) med en estimert innlagt kostnad på omtrent 4,4 milliarder dollar. I tillegg opplever alvorlige CAP-pasienter som overlever sykehusinnleggelse en betydelig økning i langtidssykelighet (kardiovaskulære komplikasjoner, nedsatt funksjonsstatus og tilbakevendende sykehusinnleggelser) og en betydelig dødelighet opp til 1 år (opptil 25 %) som er uavhengig av pasientens kroniske helse. betingelse.

Dysregulert systemisk inflammasjon, karakterisert ved vedvarende økning i sirkulerende inflammatoriske cytokinnivåer over tid, er den sentrale patogenetiske prosessen som bidrar til kort- og langsiktig sykelighet og dødelighet hos pasienter med alvorlig CAP. Selv når pasienter overlever intensivavdelingen og sykehusinnleggelse, varer økningen i inflammatorisk cytokin i mer enn 3 uker, og interleukin (IL)-6-nivåer ved utskrivning fra sykehus forutsier påfølgende dødelighet. Endogene og eksogene glukokortikoider er de viktigste fysiologiske hemmere av betennelse. I en meta-analyse av fire, små, publiserte studier som inkluderte totalt 198 pasienter med alvorlig CAP, var forlenget glukokortikoidbehandling assosiert med en signifikant reduksjon i korttidsdødelighet (RR = 0,40, 95 %CI 0,18-0,89; p = 0,03; I2 12 %). Denne studien for Cooperative Studies Program (CSP) vil være den første storskala, prospektive, randomiserte kliniske studien som evaluerer effekten av langvarig metylprednisolon i behandlingen av alvorlig CAP.

I denne studien, på hvert sted, vil pasienter med alvorlig CAP bli randomisert i forholdet 1:1 for å motta metylprednisolon eller placebo på en dobbeltblind måte. Undersøkerne har valgt en total behandlingsvarighet på 20 dager (7 dager full dose etterfulgt av langsom reduksjon over 13 dager) for å forhindre tilbakefall av systemisk betennelse og tillate gjenoppretting av den supprimerte hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA). Alle pasienter vil også få standardisert behandling av CAP i henhold til gjeldende praksisretningslinjer. Randomisering vil bli stratifisert separat innenfor hvert deltakende sted etter om pasienten trenger mekanisk ventilasjon eller ikke ved randomiseringstidspunktet. Pasientene vil bli fulgt klinisk i 180 dager. Det primære utfallet er all årsak 60-dagers dødelighet. Sekundære utfall er (1) sykelighet-mortalitet på sykehus, inkludert respiratorfrie dager, dager uten multiorgandysfunksjonssyndrom (MODS), varighet av intensivavdeling og sykehusopphold og sykehusutskrivning; og (2) posthospital utskrivning morbiditet-mortalitet, inkludert kardiovaskulære komplikasjoner, funksjonell og generell helsestatus i løpet av de første 180 dagene, rehospitalisering og dødelighet ved 1 år. Serieblodprøver vil også bli samlet inn og lagret for fremtidig translasjonsforskning som relaterer longitudinelle betennelsesmarkører til kliniske utfall.

Basert på publiserte studier og VA Decision Support System, anslår etterforskerne at all årsak 60-dagers dødelighet hos alvorlige CAP-pasienter innlagt på ICU er 28 %. Etterforskerne antar at forlenget behandling med metylprednisolon vil redusere 60-dagers dødelighet fra 28 % til 21 % (en 25 % relativ reduksjon). Totalt 1406 pasienter (703 per gruppe) vil bli pålagt å gi 85 % kraft for å oppdage denne antatte forbedringen, ved å bruke en tosidig 5 % signifikansnivåtest. Justert for 1 % avgang er målprøvestørrelsen 1420. Forutsatt 5 års opptjening og en inntaksrate på 8 pasienter per år per Veterans Affairs Medical Center (VAMC), vil etterforskerne trenge 36 deltakende VAMCer.

Behandling av alvorlig CAP er av spesiell betydning for VA-helsevesenet på grunn av den store pasientpopulasjonen og fordi en enkelt episode med alvorlig CAP er assosiert med betydelig kort- og langsiktig sykelighet og dødelighet. I regnskapsåret 2006 ble 17 890 pasienter innlagt i VA-sykehussystemet med diagnosen CAP. Av disse trengte 3727 (21%) innleggelse på intensivavdeling under sykehusoppholdet. For ICU-innlagte pasienter var dødeligheten på sykehuset ved 60, 90, 180 og 365 dager henholdsvis 26 %, 34 %, 37 %, 44 % og 51 %. De hadde i gjennomsnitt et sykehusopphold på 17,7 dager med sykehuskostnader på $49 936, og 48 % av dem ble reinnlagt innen 12 måneder etter utskrivning. Denne studien vil undersøke effekten av en off-patent, billig behandling som, basert på sterke eksperimentelle og translasjonsbevis og de oppmuntrende funnene fra foreløpige studier, har potensial til å redusere dødelighet og sykelighet betydelig. Like viktig vil denne studien fremme kunnskap om forholdet mellom betennelse og langsiktig utfall ved alvorlig CAP. Gitt at metylprednisolon ikke er patentert, er det lite insentiv for farmasøytisk industri til å finansiere denne studien. VA-systemet med sitt Cooperative Studies Program er unikt egnet for å gjennomføre studien.