Esteróide prolongado em uso na pneumonia adquirida na comunidade (PAC)(e) (ESCAPe)
CSP #574 - Avaliar a segurança e a eficácia da metilprednisolona em veteranos hospitalizados com pneumonia grave adquirida na comunidade
O objetivo do estudo é determinar se o tratamento precoce com um medicamento glicocorticóide, chamado metilprednisolona, melhorará a sobrevida em pacientes gravemente enfermos com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) grave. A pneumonia se desenvolve quando bactérias e outros agentes invadem os pulmões. O sistema imunológico do corpo cria uma resposta para produzir inflamação para matar as bactérias. Uma quantidade moderada de inflamação é benéfica. Mas, em pacientes doentes o suficiente para serem internados na UTI, a inflamação frequentemente fica fora de controle. Quando o corpo não consegue regular a inflamação, órgãos vitais (cérebro, coração, pulmão, rim, fígado) podem ser danificados, contribuindo para a morte ou danos residuais nos órgãos daqueles que sobrevivem. Os glicocorticóides ajudam a reduzir a inflamação. Estudos recentes mostraram que, quando o corpo é incapaz de produzir quantidades suficientes de glicocorticóides, a inflamação pode ficar fora de controle. Nessas circunstâncias, os glicocorticóides administrados em pequenas doses podem ajudar a melhorar a capacidade do corpo de reduzir a inflamação e melhorar a recuperação. Em um pequeno estudo preliminar, o tratamento com glicocorticóides, além do tratamento padrão com antibióticos, acelerou a recuperação da pneumonia. Também diminuiu o tempo de internação e aumentou a sobrevida. Este estudo do Programa de Estudos Cooperativos (CSP) será o primeiro ensaio clínico randomizado, prospectivo e em larga escala avaliando se este tratamento melhora ou não a recuperação.
Neste estudo, em cada local, os pacientes com PAC grave serão designados para um dos dois grupos de tratamento. Um grupo receberá metilprednisolona e o outro receberá um placebo (uma substância inerte que se parecerá com a droga). Os investigadores escolheram uma duração total de tratamento de 20 dias (7 dias de dose completa seguidos de redução lenta ao longo de 13 dias) para prevenir a recidiva da inflamação e permitir que o corpo recupere sua própria capacidade de produzir glicocorticoides. Todos os pacientes também receberão tratamento padronizado de PAC de acordo com as diretrizes práticas atuais. O estudo levará em consideração ao atribuir o tratamento a cada local participante e se o paciente requer ou não ventilação mecânica no momento da atribuição. Os pacientes serão acompanhados clinicamente por 180 dias. O desfecho primário é a mortalidade de todas as causas em 60 dias. Os desfechos secundários são (1) morbidade-mortalidade intra-hospitalar, incluindo dias sem ventilador, dias sem síndrome de disfunção multiorgânica (MODS), duração da internação na UTI e no hospital e alta hospitalar; e (2) morbidade-mortalidade pós-alta hospitalar, incluindo complicações cardiovasculares, estado funcional e geral de saúde nos primeiros 180 dias, reinternação e mortalidade em 1 ano. Amostras seriadas de sangue também serão coletadas e armazenadas para futuras pesquisas translacionais relacionando marcadores longitudinais de inflamação a resultados clínicos.
Este estudo irá avançar o conhecimento sobre a relação entre inflamação e resultado a longo prazo na PAC grave.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O VA Cooperative Study #574 foi desenvolvido para avaliar prospectivamente a eficácia do tratamento prolongado com glicocorticóide (metilprednisolona) em curto (no hospital) e longo prazo (após a alta hospitalar), morbidade e mortalidade em pacientes veteranos internados na Unidade de Terapia Intensiva (UTI). ) (incluindo unidade de cuidados intermediários) com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) grave.
A PAC é a sexta causa mais comum de morte (mortalidade aguda) nos Estados Unidos e a principal causa de infecção adquirida na comunidade que requer internação em unidade de terapia intensiva (UTI). Apesar dos avanços significativos na assistência médica, houve pouca mudança na mortalidade bruta por infecção do trato respiratório por mais de 5 décadas (1950-2000). Somente nos Estados Unidos, mais de 1,3 milhão de pessoas foram internadas no hospital em 2002 com PAC grave (262 por 10.000 habitantes), com um custo estimado de internação de aproximadamente US$ 4,4 bilhões. Além disso, pacientes com PAC grave que sobrevivem à hospitalização apresentam um aumento significativo na morbidade de longo prazo (complicações cardiovasculares, estado funcional prejudicado e hospitalizações recorrentes) e uma mortalidade considerável de até 1 ano (até 25%) independente da saúde crônica do paciente doença.
A inflamação sistêmica desregulada, caracterizada pela elevação persistente nos níveis de citocinas inflamatórias circulantes ao longo do tempo, é o processo patogenético central que contribui para a morbidade e mortalidade de curto e longo prazo em pacientes com PAC grave. Mesmo quando os pacientes sobrevivem à internação na UTI e no hospital, a elevação da citocina inflamatória dura mais de 3 semanas e os níveis de interleucina (IL)-6 na alta hospitalar predizem a mortalidade subsequente. Os glicocorticóides endógenos e exógenos são os mais importantes inibidores fisiológicos da inflamação. Em uma meta-análise de quatro pequenos estudos publicados que incluíram um total de 198 pacientes com PAC grave, o tratamento prolongado com glicocorticóides foi associado a uma redução significativa na mortalidade a curto prazo (RR = 0,40, IC 95% 0,18-0,89; p = 0,03; I2 12%). Este estudo do Programa de Estudos Cooperativos (CSP) será o primeiro ensaio clínico randomizado, prospectivo e em larga escala avaliando a eficácia da metilprednisolona prolongada no tratamento da PAC grave.
Neste estudo, em cada local, os pacientes com PAC grave serão randomizados em uma proporção de 1:1 para receber metilprednisolona ou placebo de forma duplo-cega. Os investigadores escolheram uma duração total de tratamento de 20 dias (7 dias de dose completa seguidos de redução lenta ao longo de 13 dias) para prevenir a recidiva da inflamação sistêmica e permitir a recuperação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) suprimido. Todos os pacientes também receberão tratamento padronizado de PAC de acordo com as diretrizes práticas atuais. A randomização será estratificada separadamente dentro de cada local participante de acordo com a necessidade ou não de ventilação mecânica do paciente no momento da randomização. Os pacientes serão acompanhados clinicamente por 180 dias. O desfecho primário é a mortalidade de todas as causas em 60 dias. Os desfechos secundários são (1) morbidade-mortalidade intra-hospitalar, incluindo dias sem ventilador, dias sem síndrome de disfunção multiorgânica (MODS), duração da internação na UTI e no hospital e alta hospitalar; e (2) morbidade-mortalidade pós-alta hospitalar, incluindo complicações cardiovasculares, estado funcional e geral de saúde nos primeiros 180 dias, reinternação e mortalidade em 1 ano. Amostras seriadas de sangue também serão coletadas e armazenadas para futuras pesquisas translacionais relacionando marcadores longitudinais de inflamação a resultados clínicos.
Com base em estudos publicados e no VA Decision Support System, os investigadores estimam que a mortalidade em 60 dias por todas as causas em pacientes com PAC grave internados na UTI é de 28%. Os investigadores levantam a hipótese de que o tratamento prolongado com metilprednisolona reduzirá a mortalidade em 60 dias de 28% para 21% (uma redução relativa de 25%). Um total de 1.406 pacientes (703 por grupo) será necessário para fornecer 85% de poder para detectar essa melhora hipotética, usando um teste bilateral de nível de significância de 5%. Ajustando para 1% de atrito, o tamanho da amostra alvo é 1420. Assumindo 5 anos de acúmulo e uma taxa de admissão de 8 pacientes por ano por Veterans Affairs Medical Center (VAMC), os investigadores precisarão de 36 VAMCs participantes.
O tratamento da PAC grave é de particular importância para o sistema de saúde VA por causa da grande população de pacientes e porque um único episódio de PAC grave está associado a morbidade e mortalidade significativas a curto e longo prazo. No ano fiscal de 2006, 17.890 pacientes foram internados no sistema hospitalar VA com diagnóstico de PAC. Destes, 3.727 (21%) necessitaram de internação na UTI durante a internação. Para pacientes internados em UTI, as taxas de mortalidade no hospital em 60, 90, 180 e 365 dias foram de 26%, 34%, 37%, 44% e 51%, respectivamente. Eles tiveram uma internação hospitalar média de 17,7 dias com custos hospitalares de $ 49.936, e 48% deles foram readmitidos dentro de 12 meses após a alta hospitalar. Este estudo investigará os efeitos de um tratamento não patenteado e barato que, com base em fortes evidências experimentais e translacionais e nas descobertas encorajadoras de ensaios preliminares, tem o potencial de diminuir significativamente a mortalidade e a morbidade. Igualmente importante, este estudo irá avançar o conhecimento sobre a relação entre a inflamação e o resultado a longo prazo na PAC grave. Dado que a metilprednisolona está fora da patente, há pouco incentivo para a indústria farmacêutica financiar este estudo. O sistema VA com seu Programa de Estudos Cooperativos é adequado exclusivamente para conduzir o estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85012
- Phoenix VA Health Care System Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, AZ
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California
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Loma Linda, California, Estados Unidos, 92357
- VA Loma Linda Healthcare System, Loma Linda, CA
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Long Beach, California, Estados Unidos, 90822
- VA Long Beach Healthcare System, Long Beach, CA
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Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304-1290
- VA Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA
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San Diego, California, Estados Unidos, 92161
- VA San Diego Healthcare System, San Diego, CA
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West Los Angeles, California, Estados Unidos, 90073
- VA Greater Los Angeles Healthcare System, West Los Angeles, CA
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Florida
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Bay Pines, Florida, Estados Unidos, 33744
- Bay Pines VA Healthcare System, Pay Pines, FL
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32608
- North Florida/South Georgia Veterans Health System, Gainesville, FL
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33125
- Miami VA Healthcare System, Miami, FL
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Georgia
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Decatur, Georgia, Estados Unidos, 30033
- Atlanta VA Medical and Rehab Center, Decatur
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202-2884
- Richard L. Roudebush VA Medical Center, Indianapolis, IN
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40206
- Robley Rex VA Medical Center, Louisville, KY
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55417
- Minneapolis VA Health Care System, Minneapolis, MN
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68105-1873
- Omaha VA Nebraska-Western Iowa Health Care System, Omaha, NE
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Nevada
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Reno, Nevada, Estados Unidos, 89502
- VA Sierra Nevada Health Care System, Reno, NV
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New York
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Buffalo, New York, Estados Unidos, 14215
- VA Western New York Healthcare System, Buffalo, NY
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Syracuse, New York, Estados Unidos, 13210
- Syracuse VA Medical Center, Syracuse, NY
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North Carolina
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Asheville, North Carolina, Estados Unidos, 28805
- Asheville VA Medical Center, Asheville, NC
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45220
- Cincinnati VA Medical Center, Cincinnati, OH
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- Louis Stokes VA Medical Center, Cleveland, OH
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73104
- Oklahoma City VA Medical Center, Oklahoma City, OK
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15240
- VA Pittsburgh Healthcare System University Drive Division, Pittsburgh, PA
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South Carolina
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Columbia, South Carolina, Estados Unidos, 29209
- Wm. Jennings Bryan Dorn VA Medical Center, Columbia SC
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38104
- Memphis VA Medical Center, Memphis, TN
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, TX
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
- South Texas Health Care System, San Antonio, TX
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84148
- VA Salt Lake City Health Care System, Salt Lake City, UT
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Virginia
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Salem, Virginia, Estados Unidos, 24153
- Salem VA Medical Center, Salem, VA
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53295-1000
- Clement J. Zablocki VA Medical Center, Milwaukee, WI
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San Juan, Porto Rico, 00921
- VA Caribbean Healthcare System, San Juan, PR
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Origem do paciente. Os pacientes são classificados como tendo Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC) se forem admitidos diretamente de fora do hospital, incluindo residência particular, casa de repouso, centro de reabilitação, outro estabelecimento de cuidados de longo prazo (pneumonia associada à assistência à saúde (HCAP)).
- Diagnóstico clínico de PAC.
- Ter pneumonia confirmada radiograficamente (infiltrado pulmonar novo ou progressivo na radiografia de tórax ou tomografia computadorizada de tórax consistente com pneumonia bacteriana) E ter doença aguda (duração <= 7 dias) com pelo menos três dos seguintes sinais ou sintomas clínicos consistentes com uma infecção do trato respiratório inferior:
Tosse nova ou aumentada Escarro purulento ou alteração no caráter do escarro Achados auscultatórios consistentes com pneumonia (por exemplo, estertores, egofonia, achados de consolidação) Dispneia, taquipneia ou hipoxemia (saturação de O2 <90% em ar ambiente ou PaO2 <60 mmHg) Febre > = 38 C oral (>=38,5 C por via retal ou timpânica) ou hipotermia (<=36 C) Contagem de glóbulos brancos maior que 10.000 células/mm3 ou menor que 4.000 células/mm3 Maior que 15% de neutrófilos imaturos (bandas) independentemente de WBC contar
- Diagnóstico de PAC grave. Pneumonia de gravidade suficiente para exigir internação na UTI (incluindo unidade de cuidados intermediários) e atender >=1 maior ou >= 3 menor modificado Infectious Diseases Society of America (IDSA)/American
Critérios da Thoracic Society (ATS).:
1 Critérios Principais
- Uso de ventilação mecânica invasiva ou não invasiva
- Vasopressores para choque apesar de ressuscitação fluida adequada
- pH arterial < 7,30 -OR >=3 Critérios Menores
- Novo início de confusão ou desorientação
- Hipotermia (temperatura central <=36 C)
- Frequência respiratória >=30 respirações/min
- Hipotensão requerendo ressuscitação volêmica agressiva
- Uremia (BUN >=20 mg/dL)
- PaO2: relação FiO2 <=250 ou relação SaO2:FiO2 <=250
- Leucopenia (contagem de leucócitos < 4.000 células/mm3)
- Contagem de plaquetas < 100.000 células/mm3 ou > 400.000 células/mm3
Infiltrados multilobares
Critério de exclusão:
- Idade do paciente igual ou inferior a 17 anos.
- Choque dependente de vasopressor que requer tratamento com vasopressor em dose moderada a alta (ou seja, norepinefrina >=0,3 mcg/Kg/min) por mais de 2 horas em paciente adequadamente ressuscitado com fluidos (pelo menos 4 litros de cristalóides) COM central pressão venosa (PVC) igual ou superior a 8 mm Hg para pacientes não ventilados e igual ou superior a 12 mm Hg para pacientes ventilados. (Veja explicação abaixo)*
- Hemorragia gastrointestinal maior que requer transfusão de 5 unidades ou mais de concentrado de hemácias dentro de 3 meses após a hospitalização atual.
- Qualquer condição que exija o equivalente a 20 mg de prednisona/dia por mais de 14 dias, nos últimos 3 meses.
- Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com exacerbação aguda que requer tratamento com glicocorticóides na admissão hospitalar. Pacientes com uso de glicocorticóides por curto prazo (por exemplo, metilprednisolona até 300 mg dentro de 5 dias após a randomização) não serão excluídos.
- Pacientes inscritos em outro protocolo experimental (intervencional).
- Gravidez, confirmada por exame de urina ou soro.
- Presença de pneumonia pós-obstrutiva ou fibrose cística.
- História clínica consistente com aspiração de conteúdo gástrico (ou seja, perda de consciência ou convulsão).
- Tuberculose ativa ou infecção fúngica.
- Paciente moribundo (ou seja, sem expectativa de vida por mais de 24 horas) ou com parada cardiorrespiratória recente (dentro de 7 dias), ou com cessação irreversível (conhecida ou suspeita) de todas as funções cerebrais ou estado de medida de conforto.
- Presença de condição médica preexistente que seja irreversível e com expectativa de morte em 3 meses.
- Pacientes com imunossupressão grave (ou seja, HIV com CD4 <200), neutropenia (menos de 1.000 neutrófilos) não relacionada a pneumonia, queimadura aguda ou recebendo terapia imunossupressora ou citotóxica por qualquer motivo.
- Comprometimento cognitivo crônico grave causado por demência ou patologias do sistema nervoso central (tumor, acidente vascular cerebral, infecções ou traumatismos cranianos), conforme definido pelo investigador do centro, obtendo o histórico médico e revisando o registro médico.
- O médico considera que o paciente não é um candidato viável para o estudo (por exemplo, presença de hipersensibilidade ou reação adversa grave anterior à cosintropina ou a qualquer glicocorticoide, história de insuficiência adrenal ou uso crônico de esteroides sistêmicos que colocam o paciente em risco de insuficiência adrenal relativa ).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Braço 1: Substância inativa
Substância inativa
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A Substância Inativa será administrada de forma duplamente cega por 20 dias completos.
O curso de tratamento inclui uma dose em bolus no dia da randomização, 7 dias de dose completa (40 mg/dia), 7 dias de meia dose (20 mg/dia) e 6 dias de doses reduzidas (12 mg/dia e 4 mg/dia).
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Comparador Ativo: Braço 2: Metilprednisolona
Metilprednisolona
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A metilprednisolona será administrada de forma duplo-cega por 20 dias completos.
O curso de tratamento inclui uma dose em bolus no dia da randomização, 7 dias de dose completa (40 mg/dia), 7 dias de meia dose (20 mg/dia) e 6 dias de doses reduzidas (12 mg/dia e 4 mg/dia).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mortalidade em 60 dias
Prazo: 60 dias
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O desfecho primário é a mortalidade por todas as causas em 60 dias, definida se o paciente morreu até o final do dia 60 do estudo.
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60 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Gianfranco U Meduri, MD, Memphis VA Medical Center, Memphis, TN
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções
- Infecções do Trato Respiratório
- Doenças pulmonares
- Pneumonia
- Distúrbios Respiratórios
- Doenças Respiratórias
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Autônomos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antiinflamatórios
- Agentes Antineoplásicos
- Antieméticos
- Agentes gastrointestinais
- Glicocorticóides
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Agentes Neuroprotetores
- Agentes de proteção
- Prednisolona
- Acetato de Metilprednisolona
- Metilprednisolona
- Hemisuccinato de Metilprednisolona
- Acetato de prednisolona
- Hemisuccinato de prednisolona
- Fosfato de prednisolona
Outros números de identificação do estudo
- 574
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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