L'effet de la N-acétyl cystéine sur l'érosion corticale au stade précoce de la schizophrénie (Breier-Stanley)

La schizophrénie est une maladie grave et débilitante qui débute généralement à l'adolescence et au début de la vingtaine, et s'aggrave avec le temps à mesure qu'elle évolue vers un trouble chronique qui dure toute la vie. Les traitements existants suppriment les symptômes psychotiques mais n'empêchent pas l'évolution des processus pathologiques sous-jacents qui entraînent des résultats médiocres à long terme. Des études récentes ont montré que l'érosion progressive de la masse corticale se produit au cours des premiers stades de la schizophrénie (1-3). Les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'arrêt de l'érosion corticale au cours des premières phases de la schizophrénie empêchera la détérioration clinique ultérieure et l'évolution descendante de la maladie associée à ce trouble. Les chercheurs proposent d'établir un programme de recherche qui évaluera la capacité d'agents aux propriétés neuroprotectrices à stopper la perte corticale et ainsi prévenir la détérioration clinique ultérieure.

La N-acétyl cystéine (NAC) est une molécule intéressante pour l'étude proposée en raison de deux de ses propriétés mécanistes. Premièrement, c'est un agent neuroprotecteur établi. La NAC est un précurseur du glutathion qui est un détoxifiant primaire de l'oxygène réactif et d'autres molécules radicalaires qui endommagent le tissu neuronal (4-6). Les carences en glutathion ont été bien documentées dans la schizophrénie (7, 8). Deuxièmement, la NAC module la libération de glutamate. On a supposé que l'hypofonctionnement du NMDA et la libération altérée de glutamate contribuaient à l'atrophie corticale observée au stade précoce de la schizophrénie (9, 10). Il a été démontré que la NAC antagonise à la fois les effets de la phencyclidine (PCP) de l'augmentation des niveaux de glutamate frontal et l'induction de l'isolement social chez les rongeurs (11). La PCP est un modèle pharmacologique de la schizophrénie. Dans un essai clinique contrôlé de patients atteints de schizophrénie chronique, la NAC a amélioré la négativité des mésappariements, une mesure pré-attentive du traitement de l'information corticale qui a été systématiquement impliquée dans la physiopathologie de la schizophrénie et s'est avérée corrélée à l'érosion corticale chez les patients à un stade précoce (12 , 13). Dans un essai clinique à double insu et contrôlé par placebo sur des patients schizophrènes chroniques, la NAC a significativement amélioré les scores de psychopathologie générale, les symptômes négatifs et les symptômes extrapyramidaux (14). La NAC a été bien tolérée sans effets significatifs sur les paramètres de sécurité ou les événements indésirables. La bonne tolérance de la NAC a été démontrée dans une étude récente menée à l'hôpital IUSM Riley chez des enfants (âgés de 4 à 12 ans) atteints d'autisme à des doses relativement élevées (gamme de doses de 900 à 4200 mg/jour) dans laquelle il n'y avait pas de des événements indésirables ont été signalés et la NAC a été bien tolérée (15).

Les chercheurs proposent de déterminer si la NAC a un potentiel de modification de la maladie dans la schizophrénie à un stade précoce. Les chercheurs émettent l'hypothèse que la NAC améliorera les mesures de l'intégrité corticale au stade précoce de la schizophrénie et que ces effets cérébraux seront liés à l'amélioration des symptômes négatifs et du fonctionnement cognitif. Les principales mesures des résultats dans les essais seront des évaluations en série de l'intégrité corticale à l'aide de la structure par résonance magnétique (épaisseur corticale, volume cortical, imagerie du tenseur diffus, DTI). En outre, les chercheurs évalueront les effets possibles du traitement NAC sur d'autres paramètres liés à l'érosion corticale, notamment l'IRMf couplée à des tâches de mémoire de travail et de mémoire sémantique, la spectroscopie RM (niveaux de glutathion cortical, de N-acétylaspartate et de glutamine/glutamate) et des mesures électrophysiologiques ( ex., mésappariement négatif, P300). Les enquêteurs détermineront également la relation entre les effets de la NAC sur les symptômes négatifs, les symptômes positifs, l'état fonctionnel, la cognition (BACS) et les paramètres de sécurité ; et indices cérébraux.