Het effect van N-acetylcysteïne op corticale erosie bij schizofrenie in een vroeg stadium (Breier-Stanley)

Schizofrenie is een ernstige, slopende ziekte die meestal begint tijdens de tienerjaren en begin twintig, en verergert naarmate het evolueert naar een chronische, levenslange aandoening. Bestaande behandelingen onderdrukken psychotische symptomen, maar voorkomen niet de evolutie van onderliggende ziekteprocessen die resulteren in slechte resultaten op de lange termijn. Recente studies hebben aangetoond dat progressieve erosie van corticale massa optreedt tijdens de vroege stadia van schizofrenie (1-3). De onderzoekers veronderstellen dat het stoppen van corticale erosie tijdens de vroege fasen van schizofrenie de daaropvolgende klinische verslechtering en het dalende ziekteverloop geassocieerd met deze aandoening zal voorkomen. De onderzoekers stellen voor een onderzoeksprogramma op te zetten dat het vermogen zal beoordelen van middelen met neuroprotectieve eigenschappen om corticaal verlies een halt toe te roepen en daarmee latere klinische achteruitgang te voorkomen.

N-acetylcysteïne (NAC) is een aantrekkelijk molecuul voor de voorgestelde studie vanwege twee van zijn mechanistische eigenschappen. Ten eerste is het een gevestigd neuroprotectief middel. NAC is een voorloper van glutathion, een primaire ontgifter van reactieve zuurstof en andere radicale moleculen die neuronaal weefsel beschadigen (4-6). Glutathiondeficiënties zijn goed gedocumenteerd bij schizofrenie (7, 8). Ten tweede moduleert NAC de afgifte van glutamaat. Er wordt verondersteld dat NMDA-hypofunctie en veranderde glutamaatafgifte bijdragen aan de corticale atrofie die wordt waargenomen bij schizofrenie in een vroeg stadium (9, 10). Van NAC is aangetoond dat het zowel de fencyclidine (PCP) -effecten van verhoogde frontale glutamaatspiegels als de inductie van sociaal isolement bij knaagdieren tegenwerkt (11). PCP is een farmacologisch model van schizofrenie. In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met chronische schizofrenie verbeterde NAC de mismatch-negativiteit, een pre-attentieve maatstaf voor corticale informatieverwerking die consequent is betrokken bij de pathofysiologie van schizofrenie en waarvan is aangetoond dat deze correleert met corticale erosie bij patiënten in een vroeg stadium (12 , 13). In een dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie met chronische schizofrene patiënten, verbeterde NAC significant de algemene psychopathologiescores, negatieve symptomen en extrapiramidale symptomen (14). NAC werd goed verdragen zonder significante effecten op enige veiligheidsparameter of bijwerkingen. De gunstige verdraagbaarheid van NAC is verder aangetoond in een recent onderzoek uitgevoerd in het IUSM Riley Hospital bij kinderen (van 4 tot 12 jaar) met autisme bij relatief hoge doses (dosisbereik van 900 tot 4200 mg/dag) waarbij er geen ernstige bijwerkingen gemeld en NAC werd goed verdragen (15).

De onderzoekers stellen voor om te bepalen of NAC ziektemodificerend potentieel heeft in schizofrenie in een vroeg stadium. De onderzoekers veronderstellen dat NAC de metingen van corticale integriteit in schizofrenie in een vroeg stadium zal verbeteren en dat deze herseneffecten verband zullen houden met verbeteringen in negatieve symptomen en cognitief functioneren. Primaire uitkomstmaten in de onderzoeken zijn seriële beoordelingen van corticale integriteit met behulp van structurele magnetische resonantie (corticale dikte, corticaal volume, diffuse tensorbeeldvorming, DTI). Daarnaast zullen de onderzoekers de mogelijke effecten van NAC-behandeling beoordelen op andere parameters die verband houden met corticale erosie, waaronder fMRI gekoppeld aan werkgeheugen en semantische geheugentaken, MR-spectroscopie (corticaal glutathion, N-acetylaspartaat en glutamine/glutamaatniveaus) en elektrofysiologische maatregelen ( bijvoorbeeld mismatch negativiteit, P300). De onderzoekers zullen ook de relatie bepalen tussen effecten van NAC op negatieve symptomen, positieve symptomen, functionele status, cognitie (BACS) en veiligheidsparameters; en hersenindexen.