Effekten af ​​N-acetylcystein på kortikal erosion i tidligt stadium af skizofreni (Breier-Stanley)

Skizofreni er en alvorlig, invaliderende sygdom, der typisk begynder i teenageårene og begyndelsen af ​​tyverne og forværres over tid, efterhånden som den udvikler sig til en kronisk, livslang lidelse. Eksisterende behandlinger undertrykker psykotiske symptomer, men forhindrer ikke udviklingen af ​​underliggende sygdomsprocesser, der resulterer i dårlige, langsigtede resultater. Nylige undersøgelser har vist, at progressiv erosion af kortikal masse forekommer i de tidlige stadier af skizofreni (1-3). Efterforskerne antager, at standsning af kortikal erosion i de tidlige faser af skizofreni vil forhindre efterfølgende klinisk forværring og det faldende sygdomsforløb forbundet med denne lidelse. Forskerne foreslår at etablere et forskningsprogram, der vil vurdere evnen hos midler med neurobeskyttende egenskaber til at standse kortikale tab og derved forhindre efterfølgende klinisk forringelse.

N-acetylcystein (NAC) er et attraktivt molekyle for den foreslåede undersøgelse på grund af to af dets mekanistiske egenskaber. For det første er det et etableret neurobeskyttende middel. NAC er en forløber for glutathion, som er en primær detoxifier af reaktivt oxygen og andre radikale molekyler, som beskadiger neuronalt væv (4-6). Glutathionmangel er veldokumenteret ved skizofreni (7, 8). For det andet modulerer NAC glutamatfrigivelse. NMDA-hypofunktion og ændret glutamatfrigivelse er blevet antaget at bidrage til den kortikale atrofi observeret i tidligt stadium af skizofreni (9, 10). NAC har vist sig at antagonisere både phencyclidin (PCP) virkningerne af øgede frontale glutamatniveauer og induktion af social isolation hos gnavere (11). PCP er en farmakologisk model for skizofreni. I et kontrolleret klinisk forsøg med patienter med kronisk skizofreni forbedrede NAC mismatch-negativitet, et præ-opmærksomt mål for kortikal informationsbehandling, der konsekvent har været impliceret i patofysiologien af ​​skizofreni og har vist sig at korrelere med kortikal erosion hos patienter i tidlige stadier (12 , 13). I et dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg med kroniske skizofrene patienter forbedrede NAC signifikant generelle psykopatologiske scores, negative symptomer og ekstrapyramidale symptomer (14). NAC var veltolereret uden signifikante effekter på nogen sikkerhedsparameter eller uønskede hændelser. Den gunstige tolerabilitet af NAC er blevet yderligere påvist i en nylig undersøgelse udført på IUSM Riley Hospital hos børn (i alderen 4 til 12 år) med autisme ved relativt høje doser (dosisområde på 900 til 4200 mg/dag), hvor der ikke var nogen alvorlige rapporterede bivirkninger, og NAC blev godt tolereret (15).

Efterforskerne foreslår at afgøre, om NAC har sygdomsmodificerende potentiale i tidligt stadium af skizofreni. Efterforskerne antager, at NAC vil forbedre målene for kortikal integritet i tidlige stadier af skizofreni, og disse hjerneeffekter vil være relateret til forbedringer i negative symptomer og kognitiv funktion. Primære resultatmål i forsøgene vil være serielle vurderinger af kortikal integritet ved hjælp af strukturel magnetisk resonans (kortikal tykkelse, kortikalt volumen, diffus tensor-billeddannelse, DTI). Derudover vil efterforskerne vurdere de mulige effekter af NAC-behandling på andre parametre forbundet med kortikal erosion, herunder fMRI kombineret med arbejdshukommelse og semantiske hukommelsesopgaver, MR-spektroskopi (kortikal glutathion, N-acetylaspartat og glutamin/glutamat niveauer) og elektrofysiologiske mål ( f.eks. mismatch negativitet, P300). Efterforskerne vil også bestemme forholdet mellem virkningerne af NAC på negative symptomer, positive symptomer, funktionel status, kognition (BACS) og sikkerhedsparametre; og hjerneindekser.