L'effetto della N-acetil cisteina sull'erosione corticale nella schizofrenia in fase iniziale (Breier-Stanley)

La schizofrenia è una malattia grave e debilitante che in genere inizia durante l'adolescenza e all'inizio dei vent'anni e peggiora nel tempo man mano che si evolve in un disturbo cronico che dura tutta la vita. I trattamenti esistenti sopprimono i sintomi psicotici ma non impediscono l'evoluzione dei processi patologici sottostanti che si traducono in scarsi risultati a lungo termine. Studi recenti hanno dimostrato che la progressiva erosione della massa corticale si verifica durante le prime fasi della schizofrenia (1-3). I ricercatori ipotizzano che l'arresto dell'erosione corticale durante le prime fasi della schizofrenia impedirà il successivo deterioramento clinico e il decorso discendente della malattia associato a questo disturbo. I ricercatori propongono di istituire un programma di ricerca che valuterà la capacità degli agenti con proprietà neuroprotettive di arrestare la perdita corticale e quindi prevenire il successivo deterioramento clinico.

La N-acetil cisteina (NAC) è una molecola interessante per lo studio proposto a causa di due delle sue proprietà meccanicistiche. Innanzitutto, è un agente neuroprotettivo consolidato. Il NAC è un precursore del glutatione che è un disintossicante primario dell'ossigeno reattivo e di altre molecole radicaliche che danneggiano il tessuto neuronale (4-6). Le carenze di glutatione sono state ben documentate nella schizofrenia (7, 8). In secondo luogo, NAC modula il rilascio di glutammato. È stato ipotizzato che l'ipofunzione NMDA e il rilascio alterato di glutammato contribuiscano all'atrofia corticale osservata nella schizofrenia in stadio iniziale (9, 10). È stato dimostrato che il NAC antagonizza sia gli effetti della fenciclidina (PCP) dell'aumento dei livelli di glutammato frontale sia l'induzione dell'isolamento sociale nei roditori (11). La PCP è un modello farmacologico della schizofrenia. In uno studio clinico controllato su pazienti con schizofrenia cronica, la NAC ha migliorato la negatività del mismatch, una misura pre-attentiva dell'elaborazione delle informazioni corticali che è stata costantemente implicata nella patofisiologia della schizofrenia e ha dimostrato di essere correlata con l'erosione corticale nei pazienti in fase iniziale (12 , 13). In uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti schizofrenici cronici, il NAC ha migliorato significativamente i punteggi psicopatologici generali, i sintomi negativi e i sintomi extrapiramidali (14). NAC è stato ben tollerato senza effetti significativi su alcun parametro di sicurezza o eventi avversi. La favorevole tollerabilità della NAC è stata ulteriormente dimostrata in un recente studio condotto presso lo IUSM Riley Hospital in bambini (dai 4 ai 12 anni di età) con autismo a dosi relativamente elevate (intervallo di dose da 900 a 4200 mg/giorno) in cui non si sono verificati casi gravi eventi avversi riportati e la NAC è stata ben tollerata (15).

I ricercatori propongono di determinare se la NAC ha un potenziale di modifica della malattia nella schizofrenia in fase iniziale. I ricercatori ipotizzano che la NAC migliorerà le misure dell'integrità corticale nella schizofrenia in fase iniziale e questi effetti cerebrali saranno correlati a miglioramenti nei sintomi negativi e nel funzionamento cognitivo. Le misure di esito primarie negli studi saranno valutazioni seriali dell'integrità corticale utilizzando la risonanza magnetica strutturale (spessore corticale, volume corticale, imaging del tensore diffuso, DTI). Inoltre, i ricercatori valuteranno i possibili effetti del trattamento con NAC su altri parametri legati all'erosione corticale, tra cui fMRI accoppiato con memoria di lavoro e compiti di memoria semantica, spettroscopia MR (livelli di glutatione corticale, N-acetilaspartato e glutammina/glutammato) e misure elettrofisiologiche ( ad esempio, negatività del disallineamento, P300). Gli investigatori determineranno anche la relazione tra gli effetti della NAC su sintomi negativi, sintomi positivi, stato funzionale, cognizione (BACS) e parametri di sicurezza; e indici cerebrali.