O efeito da N-acetil cisteína na erosão cortical na esquizofrenia em estágio inicial (Breier-Stanley)

A esquizofrenia é uma doença grave e debilitante que geralmente começa durante a adolescência e início dos 20 anos e piora com o tempo à medida que evolui para um distúrbio crônico ao longo da vida. Os tratamentos existentes suprimem os sintomas psicóticos, mas não impedem a evolução dos processos de doença subjacentes que resultam em resultados ruins a longo prazo. Estudos recentes mostraram que a erosão progressiva da massa cortical ocorre durante os estágios iniciais da esquizofrenia (1-3). Os investigadores levantam a hipótese de que interromper a erosão cortical durante as fases iniciais da esquizofrenia prevenirá a deterioração clínica subsequente e o curso descendente da doença associada a esse distúrbio. Os investigadores propõem estabelecer um programa de pesquisa que avaliará a capacidade de agentes com propriedades neuroprotetoras de interromper a perda cortical e, assim, prevenir a deterioração clínica subsequente.

A N-acetilcisteína (NAC) é uma molécula atrativa para o estudo proposto devido a duas de suas propriedades mecanísticas. Primeiro, é um agente neuroprotetor estabelecido. NAC é um precursor da glutationa, que é um desintoxicante primário de oxigênio reativo e outras moléculas radicais que danificam o tecido neuronal (4-6). As deficiências de glutationa foram bem documentadas na esquizofrenia (7, 8). Em segundo lugar, NAC modula a liberação de glutamato. A hipofunção do NMDA e a liberação alterada de glutamato foram hipotetizadas como contribuindo para a atrofia cortical observada no estágio inicial da esquizofrenia (9, 10). Foi demonstrado que o NAC antagoniza os efeitos da fenciclidina (PCP) do aumento dos níveis de glutamato frontal e a indução do isolamento social em roedores (11). PCP é um modelo farmacológico de esquizofrenia. Em um ensaio clínico controlado de pacientes com esquizofrenia crônica, o NAC melhorou a negatividade de incompatibilidade, uma medida pré-atentiva do processamento de informações corticais que tem sido consistentemente implicada na fisiopatologia da esquizofrenia e demonstrou estar correlacionada com a erosão cortical em pacientes em estágio inicial (12 , 13). Em um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, de pacientes esquizofrênicos crônicos, o NAC melhorou significativamente os escores de psicopatologia geral, sintomas negativos e sintomas extrapiramidais (14). NAC foi bem tolerado sem efeitos significativos em qualquer parâmetro de segurança ou eventos adversos. A tolerabilidade favorável do NAC foi ainda demonstrada em um estudo recente conduzido no IUSM Riley Hospital em crianças (idades de 4 a 12 anos) com autismo em doses relativamente altas (faixa de dose de 900 a 4200 mg/dia) nas quais não houve eventos adversos relatados e NAC foi bem tolerado (15).

Os investigadores propõem determinar se o NAC tem potencial modificador da doença na esquizofrenia em estágio inicial. Os pesquisadores levantam a hipótese de que o NAC melhorará as medidas de integridade cortical na esquizofrenia em estágio inicial e esses efeitos cerebrais estarão relacionados a melhorias nos sintomas negativos e no funcionamento cognitivo. As medidas de resultados primários nos ensaios serão avaliações em série da integridade cortical usando ressonância magnética estrutural (espessura cortical, volume cortical, imagens de tensor difuso, DTI). Além disso, os investigadores avaliarão os possíveis efeitos do tratamento com NAC em outros parâmetros ligados à erosão cortical, incluindo fMRI juntamente com tarefas de memória de trabalho e memória semântica, espectroscopia de RM (níveis de glutationa cortical, N-acetilaspartato e glutamina/glutamato) e medidas eletrofisiológicas ( por exemplo, negatividade de incompatibilidade, P300). Os investigadores também determinarão a relação entre os efeitos do NAC nos sintomas negativos, sintomas positivos, estado funcional, cognição (BACS) e parâmetros de segurança; e índices cerebrais.