Effekten av N-acetylcystein på kortikal erosjon i tidlig stadium schizofreni (Breier-Stanley)

Schizofreni er en alvorlig, svekkende sykdom som vanligvis begynner i tenårene og begynnelsen av tjueårene, og forverres over tid når den utvikler seg til en kronisk, livslang lidelse. Eksisterende behandlinger undertrykker psykotiske symptomer, men forhindrer ikke utviklingen av underliggende sykdomsprosesser som resulterer i dårlige, langsiktige utfall. Nyere studier har vist at progressiv erosjon av kortikal masse oppstår i de tidlige stadiene av schizofreni (1-3). Etterforskerne antar at å stoppe kortikal erosjon i de tidlige fasene av schizofreni vil forhindre påfølgende klinisk forverring og det synkende sykdomsforløpet forbundet med denne lidelsen. Etterforskerne foreslår å etablere et forskningsprogram som vil vurdere evnen til midler med nevrobeskyttende egenskaper til å stoppe kortikalt tap og dermed forhindre påfølgende klinisk forverring.

N-acetylcystein (NAC) er et attraktivt molekyl for den foreslåtte studien på grunn av to av dets mekanistiske egenskaper. For det første er det et etablert nevrobeskyttende middel. NAC er en forløper til glutation, som er en primær avgiftning av reaktivt oksygen og andre radikale molekyler som skader nevronvev (4-6). Glutationmangel er godt dokumentert ved schizofreni (7, 8). For det andre modulerer NAC glutamatfrigjøring. NMDA-hypofunksjon og endret glutamatfrigjøring har blitt antatt å bidra til den kortikale atrofien observert i tidlig stadium av schizofreni (9, 10). NAC har vist seg å motvirke både fencyklidin (PCP)-effekter av økte frontale glutamatnivåer og induksjon av sosial isolasjon hos gnagere (11). PCP er en farmakologisk modell for schizofreni. I en kontrollert klinisk studie av pasienter med kronisk schizofreni, forbedret NAC mismatch-negativitet, et pre-oppmerksomt mål på kortikal informasjonsbehandling som konsekvent har vært implisert i patofysiologien til schizofreni og har vist seg å korrelere med kortikal erosjon hos pasienter i tidlig stadium (12 , 1. 3). I en dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie med kroniske schizofrene pasienter, forbedret NAC signifikant generell psykopatologiskår, negative symptomer og ekstrapyramidale symptomer (14). NAC ble godt tolerert uten signifikante effekter på noen sikkerhetsparameter eller uønskede hendelser. Den gunstige toleransen til NAC er ytterligere demonstrert i en nylig studie utført ved IUSM Riley Hospital hos barn (alder 4 til 12 år) med autisme ved relativt høye doser (doseområde på 900 til 4200 mg/dag) der det ikke var noen alvorlige doser. bivirkninger rapportert og NAC ble godt tolerert (15).

Etterforskerne foreslår å avgjøre om NAC har sykdomsmodifiserende potensial i tidlig stadium av schizofreni. Etterforskerne antar at NAC vil forbedre målene for kortikal integritet i tidlig stadium av schizofreni, og disse hjerneeffektene vil være relatert til forbedringer i negative symptomer og kognitiv funksjon. Primære utfallsmål i forsøkene vil være serielle vurderinger av kortikal integritet ved bruk av strukturell magnetisk resonans (kortikal tykkelse, kortikalt volum, diffus tensor imaging, DTI). I tillegg vil etterforskerne vurdere mulige effekter av NAC-behandling på andre parametere knyttet til kortikal erosjon, inkludert fMRI kombinert med arbeidsminne og semantiske minneoppgaver, MR-spektroskopi (kortikalt glutation, N-acetylaspartat og glutamin/glutamatnivåer) og elektrofysiologiske mål ( f.eks. mismatch negativitet, P300). Etterforskerne vil også bestemme forholdet mellom effekter av NAC på negative symptomer, positive symptomer, funksjonell status, kognisjon (BACS) og sikkerhetsparametere; og hjerneindekser.