El efecto de la N-acetilcisteína sobre la erosión cortical en la esquizofrenia en etapa temprana (Breier-Stanley)

La esquizofrenia es una enfermedad grave y debilitante que generalmente comienza durante la adolescencia y los primeros años de la veintena, y empeora con el tiempo a medida que se convierte en un trastorno crónico de por vida. Los tratamientos existentes suprimen los síntomas psicóticos, pero no previenen la evolución de los procesos de enfermedad subyacentes que dan lugar a malos resultados a largo plazo. Estudios recientes han demostrado que la erosión progresiva de la masa cortical se produce durante las primeras etapas de la esquizofrenia (1-3). Los investigadores plantean la hipótesis de que detener la erosión cortical durante las primeras fases de la esquizofrenia evitará el deterioro clínico posterior y el curso descendente de la enfermedad asociada con este trastorno. Los investigadores proponen establecer un programa de investigación que evaluará la capacidad de los agentes con propiedades neuroprotectoras para detener la pérdida cortical y, por lo tanto, prevenir el deterioro clínico posterior.

La N-acetilcisteína (NAC) es una molécula atractiva para el estudio propuesto debido a dos de sus propiedades mecánicas. Primero, es un agente neuroprotector establecido. La NAC es un precursor del glutatión, que es un desintoxicante primario del oxígeno reactivo y otras moléculas radicales que dañan el tejido neuronal (4-6). Las deficiencias de glutatión han sido bien documentadas en la esquizofrenia (7, 8). En segundo lugar, la NAC modula la liberación de glutamato. Se ha planteado la hipótesis de que la hipofunción de NMDA y la liberación alterada de glutamato contribuyen a la atrofia cortical observada en la etapa temprana de la esquizofrenia (9, 10). Se ha demostrado que la NAC antagoniza tanto los efectos de la fenciclidina (PCP) del aumento de los niveles de glutamato frontal como la inducción del aislamiento social en roedores (11). La PCP es un modelo farmacológico de la esquizofrenia. En un ensayo clínico controlado de pacientes con esquizofrenia crónica, la NAC mejoró la negatividad del desajuste, una medida previa a la atención del procesamiento de la información cortical que se ha implicado sistemáticamente en la fisiopatología de la esquizofrenia y se ha demostrado que se correlaciona con la erosión cortical en pacientes en etapa temprana (12 , 13). En un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo de pacientes esquizofrénicos crónicos, la NAC mejoró significativamente las puntuaciones generales de psicopatología, los síntomas negativos y los síntomas extrapiramidales (14). NAC fue bien tolerado sin efectos significativos en ningún parámetro de seguridad o eventos adversos. La tolerabilidad favorable de la NAC se ha demostrado aún más en un estudio reciente realizado en el IUSM Riley Hospital en niños (de 4 a 12 años de edad) con autismo en dosis relativamente altas (rango de dosis de 900 a 4200 mg/día) en el que no hubo efectos graves. se informaron eventos adversos y la NAC fue bien tolerada (15).

Los investigadores proponen determinar si la NAC tiene potencial modificador de la enfermedad en la esquizofrenia en etapa temprana. Los investigadores plantean la hipótesis de que la NAC mejorará las medidas de integridad cortical en la etapa inicial de la esquizofrenia y estos efectos cerebrales estarán relacionados con mejoras en los síntomas negativos y el funcionamiento cognitivo. Las medidas de resultado primarias en los ensayos serán evaluaciones en serie de la integridad cortical mediante resonancia magnética estructural (grosor cortical, volumen cortical, imágenes de tensor difuso, DTI). Además, los investigadores evaluarán los posibles efectos del tratamiento con NAC en otros parámetros relacionados con la erosión cortical, como resonancia magnética funcional junto con tareas de memoria de trabajo y memoria semántica, espectroscopia de resonancia magnética (glutatión cortical, N-acetilaspartato y niveles de glutamina/glutamato) y medidas electrofisiológicas ( ej., negatividad de desajuste, P300). Los investigadores también determinarán la relación entre los efectos de la NAC sobre los síntomas negativos, los síntomas positivos, el estado funcional, la cognición (BACS) y los parámetros de seguridad; e índices cerebrales.