Effekten av N-acetylcystein på kortikal erosion i tidigt stadium av schizofreni (Breier-Stanley)

Schizofreni är en allvarlig, försvagande sjukdom som vanligtvis börjar under tonårsåldern och början av tjugotalet och förvärras med tiden när den utvecklas till en kronisk, livslång sjukdom. Befintliga behandlingar undertrycker psykotiska symtom men förhindrar inte utvecklingen av underliggande sjukdomsprocesser som resulterar i dåliga, långsiktiga resultat. Nyligen genomförda studier har visat att progressiv erosion av kortikal massa inträffar under de tidiga stadierna av schizofreni (1-3). Utredarna antar att stopp av kortikal erosion under de tidiga faserna av schizofreni kommer att förhindra efterföljande klinisk försämring och det fallande sjukdomsförloppet i samband med denna störning. Utredarna föreslår att ett forskningsprogram upprättas som kommer att bedöma förmågan hos medel med neuroprotektiva egenskaper att stoppa kortikal förlust och därigenom förhindra efterföljande klinisk försämring.

N-acetylcystein (NAC) är en attraktiv molekyl för den föreslagna studien på grund av två av dess mekanistiska egenskaper. För det första är det ett etablerat neuroprotektivt medel. NAC är en prekursor till glutation som är en primär avgiftning av reaktivt syre och andra radikalmolekyler som skadar neuronal vävnad (4-6). Glutationbrist har dokumenterats väl vid schizofreni (7, 8). För det andra modulerar NAC glutamatfrisättning. NMDA-hypofunktion och förändrad glutamatfrisättning har antagits bidra till den kortikala atrofi som observerats i tidigt skede av schizofreni (9, 10). NAC har visat sig motverka både fencyklidin (PCP) effekterna av ökade frontala glutamatnivåer och induktion av social isolering hos gnagare (11). PCP är en farmakologisk modell av schizofreni. I en kontrollerad klinisk prövning av patienter med kronisk schizofreni förbättrade NAC missmatchningsnegativitet, ett föruppmärksamt mått på kortikal informationsbearbetning som konsekvent har varit inblandad i patofysiologin för schizofreni och har visat sig korrelera med kortikal erosion hos patienter i tidigt stadium (12 13). I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning av kroniska schizofrena patienter förbättrade NAC signifikant allmänna psykopatologiska poäng, negativa symtom och extrapyramidala symtom (14). NAC tolererades väl utan några signifikanta effekter på någon säkerhetsparameter eller biverkningar. Den gynnsamma tolerabiliteten av NAC har ytterligare demonstrerats i en nyligen genomförd studie utförd på IUSM Riley Hospital på barn (åldrar 4 till 12 år) med autism vid relativt höga doser (dosintervall på 900 till 4200 mg/dag) där det inte fanns några allvarliga rapporterade biverkningar och NAC tolererades väl (15).

Utredarna föreslår att avgöra om NAC har sjukdomsmodifierande potential i tidigt skede av schizofreni. Utredarna antar att NAC kommer att förbättra mått på kortikal integritet i tidigt skede av schizofreni och dessa hjärneffekter kommer att vara relaterade till förbättringar av negativa symtom och kognitiv funktion. Primära resultatmått i försöken kommer att vara seriella bedömningar av kortikal integritet med hjälp av strukturell magnetisk resonans (kortikal tjocklek, kortikal volym, diffus tensor imaging, DTI). Dessutom kommer utredarna att bedöma de möjliga effekterna av NAC-behandling på andra parametrar kopplade till kortikal erosion inklusive fMRI i kombination med arbetsminne och semantiska minnesuppgifter, MR-spektroskopi (kortikalt glutation, N-acetylaspartat och glutamin/glutamatnivåer) och elektrofysiologiska mätningar ( t.ex. mismatch negativitet, P300). Utredarna kommer också att fastställa sambandet mellan effekter av NAC på negativa symtom, positiva symtom, funktionell status, kognition (BACS) och säkerhetsparametrar; och hjärnindex.