Vliv N-acetylcysteinu na kortikální erozi v raném stádiu schizofrenie (Breier-Stanley)

Schizofrenie je závažné, vysilující onemocnění, které obvykle začíná v období dospívání a na počátku dvacátých let a časem se zhoršuje, jak se vyvíjí v chronickou, celoživotní poruchu. Stávající léčebné postupy potlačují psychotické symptomy, ale nebrání rozvoji základních chorobných procesů, které vedou ke špatným dlouhodobým výsledkům. Nedávné studie ukázaly, že progresivní eroze kortikální hmoty nastává během raných stádií schizofrenie (1-3). Vyšetřovatelé předpokládají, že zastavení kortikální eroze během raných fází schizofrenie zabrání následnému klinickému zhoršení a sestupnému průběhu onemocnění spojeného s touto poruchou. Vyšetřovatelé navrhují zavést výzkumný program, který bude hodnotit schopnost látek s neuroprotektivními vlastnostmi zastavit kortikální ztrátu, a tím zabránit následnému klinickému zhoršení.

N-acetyl cystein (NAC) je atraktivní molekula pro navrhovanou studii kvůli dvěma svým mechanistickým vlastnostem. Za prvé, je to zavedená neuroprotektivní látka. NAC je prekurzorem glutathionu, který je primárním detoxikátorem reaktivního kyslíku a dalších radikálových molekul, které poškozují neuronální tkáň (4-6). Nedostatek glutathionu byl dobře zdokumentován u schizofrenie (7, 8). Za druhé, NAC moduluje uvolňování glutamátu. Hypofunkce NMDA a změněné uvolňování glutamátu se předpokládá, že přispívají ke kortikální atrofii pozorované v raném stádiu schizofrenie (9, 10). Ukázalo se, že NAC antagonizuje jak fencyklidinové (PCP) účinky zvýšených hladin frontálního glutamátu, tak indukci sociální izolace u hlodavců (11). PCP je farmakologický model schizofrenie. V kontrolované klinické studii u pacientů s chronickou schizofrenií zlepšil NAC negativitu mismatch, což je pre-pozorné měřítko kortikálního zpracování informací, které se trvale podílí na patofyziologii schizofrenie a bylo prokázáno, že koreluje s kortikální erozí u pacientů v raném stádiu (12 , 13). Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s chronickou schizofrenií, NAC významně zlepšil obecné psychopatologické skóre, negativní symptomy a extrapyramidové symptomy (14). NAC byl dobře tolerován bez významných účinků na jakýkoli bezpečnostní parametr nebo nežádoucí účinky. Příznivá snášenlivost NAC byla dále prokázána v nedávné studii provedené v IUSM Riley Hospital u dětí (ve věku 4 až 12 let) s autismem při relativně vysokých dávkách (rozsah dávek 900 až 4200 mg/den), u kterých nebyly žádné závažné hlášeny nežádoucí příhody a NAC byl dobře tolerován (15).

Výzkumníci navrhují určit, zda má NAC potenciál modifikovat onemocnění v raném stádiu schizofrenie. Vyšetřovatelé předpokládají, že NAC zlepší měření kortikální integrity v raném stádiu schizofrenie a tyto účinky na mozek budou souviset se zlepšením negativních symptomů a kognitivních funkcí. Primárním výstupním měřením ve studiích bude sériové hodnocení kortikální integrity pomocí strukturální magnetické rezonance (tloušťka kortikální kůry, kortikální objem, zobrazení difuzního tenzoru, DTI). Kromě toho vyšetřovatelé posoudí možné účinky léčby NAC na další parametry související s kortikální erozí včetně fMRI spojené s úkoly pracovní paměti a sémantické paměti, MR spektroskopie (hladiny kortikálního glutathionu, N-acetylaspartátu a glutaminu/glutamátu) a elektrofyziologická měření ( např. negativita neshody, P300). Vyšetřovatelé také určí vztah mezi účinky NAC na negativní symptomy, pozitivní symptomy, funkční stav, kognici (BACS) a bezpečnostní parametry; a mozkové indexy.