Sulfate d'hydrogène AZD6244 pour les enfants atteints de tumeurs du système nerveux

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Âge Phase I : supérieur à 3 ans et inférieur ou égal à 18 ans au moment de l'inscription à l'étude, si capable d'avaler des gélules entières. Les limites d'âge incluant les jeunes enfants ont été choisies car la petite enfance et la puberté sont considérées comme le plus grand risque de progression de la maladie, et le sélumétinib peut apporter le plus de bénéfices à ce jeune groupe de patients. De plus, un objectif important de cette étude est de caractériser la pharmacocinétique du sélumétinib dans la population pédiatrique puisqu'il a été bien étudié chez l'adulte.

   Âge Phase II : âge supérieur à 2 ans et inférieur ou égal à 18 ans. Surface corporelle supérieure ou égale à 0,55 m(2) et capable d'avaler des gélules entières.

2. Diagnostic : Patients atteints de NF1 et de NP inopérable, définis comme une NP qui ne peut pas être complètement retirée chirurgicalement sans risque de morbidité importante en raison de l'enrobage ou de la proximité de structures vitales, du caractère invasif ou de la vascularisation élevée de la NP. Le NP doit causer (strate 1) ou avoir le potentiel de causer (strate 2) une morbidité importante, telle que (mais sans s'y limiter) des lésions de la tête et du cou qui pourraient compromettre les voies respiratoires ou les gros vaisseaux, des lésions paraspinales qui peuvent causer une myélopathie brachiale ou des lésions du plexus lombaire qui pourraient causer une compression nerveuse et une perte de fonction, des lésions qui pourraient entraîner une déformation majeure (p. Les patients seront inscrits dans la strate 1 ou 2 en fonction de la morbidité liée à la NP.

   La confirmation histiologique de la tumeur n'est pas nécessaire en présence de résultats cliniques et radiographiques cohérents, mais doit être envisagée si une dégénérescence maligne d'une NP est cliniquement suspectée.

   Un NP est défini comme un neurofibrome qui s'est développé le long d'un nerf et peut impliquer plusieurs fascicules et branches. Un PN spinal implique deux niveaux ou plus avec une connexion entre les niveaux ou s'étendant latéralement le long du nerf. En plus de la NP, tous les sujets de l'étude doivent avoir soit un test génétique positif pour la NF1, soit avoir au moins un autre critère de diagnostic de la NF1 répertorié ci-dessous : (conférence de consensus des NIH) :

   • Au moins six macules caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait (supérieure ou égale à 0,5 cm chez les sujets prépubères ou supérieure ou égale à 1,5 cm chez les sujets post-pubères)
   • Taches de rousseur dans l'aisselle ou l'aine
   • Gliome optique
   • Deux ou plusieurs nodules de Lisch
   • Une lésion osseuse caractéristique (dysplasie du sphénoïde ou dysplasie ou amincissement du cortex des os longs)
   • Un parent au premier degré atteint de NF1

3. Maladie mesurable : les patients doivent avoir au moins une NP mesurable, définie comme une lésion d'au moins 3 cm mesurée dans une dimension. Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale pour la résection d'un NP sont éligibles à condition que le NP ait été incomplètement réséqué et soit mesurable.

   Phase II : La mesurabilité et l'adéquation à l'analyse IRM volumétrique du PN cible doivent être confirmées auprès du POB du NCI avant l'inscription d'un patient. Le PN cible sera défini comme le PN le plus pertinent sur le plan clinique, qui doit se prêter à une analyse IRM volumétrique. Le PN sera classé comme PN typique par rapport à PN nodulaire par rapport à PN nodulaire solitaire avant l'inscription

4. Traitement antérieur : les patients atteints de NF1 ne seront éligibles que si la résection complète de la tumeur n'est pas considérée comme réalisable sans risque ou morbidité substantiel.

   • Puisqu'il n'existe pas de chimiothérapie efficace standard pour les patients atteints de NF1 et de NP, les patients peuvent être traités dans le cadre de cet essai sans avoir reçu au préalable un traitement médical dirigé contre leur NP.
   • Étant donné que le sélumétinib ne devrait pas provoquer de myélosuppression substantielle, il n'y aura pas de limite au nombre de schémas myélosuppresseurs antérieurs pour la NP ou d'autres manifestations tumorales associées à la NF1 telles que le gliome optique.
   • Les patients qui ont déjà reçu des agents expérimentaux ou une thérapie biologique, tels que le tipifarnib, la pirfénidone, le Peg-Intron, le sorafenib, l'imatinib ou d'autres thérapies ciblées sont éligibles pour l'inscription. Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la réception du traitement médical destiné au PN. Les patients qui ont reçu un traitement médical antérieur pour leur NP doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements antérieurs à un niveau inférieur ou égal au grade 1 avant d'entrer dans cette étude.
   • Les facteurs de croissance qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs ne doivent pas avoir été administrés dans les 7 jours précédant l'inscription.
   • Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées avant l'inscription depuis que le patient a reçu une radiothérapie antérieure.
   • Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis toute intervention chirurgicale, avec preuve d'une bonne cicatrisation de la plaie.
5. Statut de performance : les patients âgés de plus de 16 ans doivent avoir un niveau de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 70 %, et les enfants de moins de 16 ans doivent avoir une performance de Lansky supérieure ou égale à 70 %. Les patients qui sont en fauteuil roulant en raison d'une paralysie secondaire à un neurofibrome plexiforme doivent être considérés comme ambulatoires lorsqu'ils sont debout dans leur fauteuil roulant. De même, les patients à mobilité réduite secondaire au besoin d'un support mécanique (tel qu'un NP des voies respiratoires nécessitant une trachéotomie ou une CPAP) seront également considérés comme ambulatoires aux fins de l'étude.
6. Fonction hématologique : les patients doivent avoir un nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/(micro)l, une hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dl et des plaquettes supérieures ou égales à 100 000/(micro)l.
7. Fonction hépatique : les patients doivent avoir une bilirubine inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge, à l'exception du syndrome de Gilbert, et une AST/ALT inférieure ou égale à 3 fois la limite supérieure de la normale.

8. Fonction rénale : les patients doivent avoir une clairance de la créatinine ou un DFG radio-isotopique supérieur ou égal à 60 ml/min/1,73 m(2) ou une créatinine sérique normale en fonction de l'âge décrit ci-dessous.

   Âge (ans)/créatinine sérique maximale (mg/dL) :

   Âge inférieur ou égal à 5 ans/créatinine sérique maximale 0,8 mg/dL

   Âge supérieur à 5 à inférieur ou égal à 10 / Créatinine sérique maximale 1,0 mg/dL

   Âge supérieur à 10 ans ou inférieur ou égal à 15 ans / Créatinine sérique maximale 1,2 mg/dL

   Âge supérieur à 15 ans/Créatinine sérique maximale 1,5 mg/dL

9. Fonction cardiaque : Fraction d'éjection normale (ECHO ou IRM cardiaque) supérieure ou égale à 53 % (ou la normale de l'établissement ; si une plage est donnée, la valeur supérieure de la plage sera utilisée ); QTcF inférieur ou égal à 450 msec.

10. Tension artérielle adéquate définie comme :

    Une pression artérielle (TA) inférieure ou égale au 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe, mesurée comme décrit dans (Annexe IB). Une pression artérielle adéquate peut être obtenue en utilisant des médicaments pour le traitement de l'hypertension.

11. Consentement éclairé : les études de diagnostic ou de laboratoire réalisées exclusivement pour déterminer l'admissibilité à cet essai ne doivent être effectuées qu'après avoir obtenu le consentement éclairé écrit de tous les patients ou de leurs tuteurs légaux (si le patient est
12. Volonté d'éviter une exposition excessive au soleil et d'utiliser une protection solaire adéquate si une exposition au soleil est prévue.
13. Volonté d'éviter l'ingestion de pamplemousse et d'oranges de Séville (ainsi que d'autres produits contenant ces fruits, par ex. jus de pamplemousse ou marmelade) pendant l'étude, car ceux-ci peuvent affecter le métabolisme du sélumétinib.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues en raison des risques potentiels d'effets indésirables fœtaux et tératogènes d'un agent expérimental. Des tests de grossesse doivent être obtenus avant l'inscription pour toutes les femmes en âge de procréer conformément aux normes institutionnelles (chez les sujets des NIH de 9 ans et plus ou ceux présentant un développement pubertaire). Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable.
2. Phase I : Patients qui anticipent la nécessité d'une intervention chirurgicale dans les trois premiers cycles (3 mois), car une intervention chirurgicale pendant la période d'évaluation DLT peut affecter l'analyse de l'observance et/ou rendre le sujet inévaluable.
3. Utilisation d'un agent expérimental au cours des 30 derniers jours.
4. Radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie dirigée contre la tumeur, immunothérapie ou thérapie biologique en cours.
5. Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, d'infection active, de diathèses hémorragiques actives ou de transplantation rénale, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sera exclu. Les patients séropositifs qui ont un nombre de CD4 adéquat, ne nécessitant pas de médicaments antirétroviraux, peuvent être inscrits.
6. Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.
7. Incapacité à avaler des gélules, car les gélules ne peuvent pas être écrasées ou cassées.
8. Incapacité à passer une IRM et/ou contre-indication aux examens IRM suivant le protocole IRM. Prothèse ou appareil orthopédique ou dentaire qui interférerait avec l'analyse volumétrique de la PN cible sur l'IRM.
9. Nausées et vomissements réfractaires, maladie gastro-intestinale chronique (par exemple, maladie intestinale inflammatoire) ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate.
10. Traitement antérieur par le sélumétinib ou un autre inhibiteur spécifique de MEK1/2 (sauf si le sujet répond aux critères de retraitement.
11. Preuve d'un gliome optique, d'un gliome malin, d'une tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique ou d'un autre cancer nécessitant un traitement par chimiothérapie ou radiothérapie.
12. Supplémentation en vitamine E supérieure à 100% de la dose journalière recommandée. Toute multivitamine contenant de la vitamine E doit être arrêtée avant le début du traitement.
13. Patients n'atteignant pas une pression artérielle adéquate malgré un traitement antihypertenseur pour le contrôle de la pression artérielle.
14. Fonction cardiaque : a) maladie coronarienne héréditaire connue, b) insuffisance cardiaque symptomatique (cardiomyopathie antérieure ou actuelle de classe NYHA II-IV, ou cardiopathie valvulaire grave), c) cardiomyopathie antérieure ou actuelle, d) cardiopathie valvulaire grave, 3) antécédents de la fibrillation auriculaire

15. Conditions ophtalmologiques :

    1. Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale
    2. Antécédents actuels ou passés d'occlusion veineuse rétinienne
    3. Pression intraoculaire (PIO) connue supérieure à 21 mmHg (ou LSN ajustée selon l'âge) ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la PIO) ; Les patients atteints de glaucome connu et d'augmentation de la PIO qui n'ont pas de vision significative (perception lumineuse uniquement ou pas de perception lumineuse) et ne ressentent pas de douleur liée au glaucome peuvent être éligibles après discussion avec le responsable de l'étude.
    4. Les sujets présentant toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique doivent être discutés avec le directeur de l'étude pour une éligibilité potentielle
    5. Les résultats ophtalmologiques secondaires à un gliome des voies optiques de longue date (comme une perte de vision, une pâleur du nerf optique ou un strabisme) ou à une NP orbito-temporale de longue date (comme une perte de vision, un strabisme) ne seront PAS considérés comme une anomalie significative aux fins de l'étude
16. Hypersensibilité sévère connue au sélumétinib ou à tout excipient du sélumétinib ou antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sélumétinib.
17. Chirurgie majeure récente dans un minimum de 4 semaines avant le début du traitement à l'étude, à l'exception du placement chirurgical pour l'accès vasculaire.
18. Toute toxicité chronique non résolue avec un grade CTC AE supérieur ou égal à 2 du traitement anti-NF1, à l'exception de l'alopécie.
19. Jugement clinique de l'investigateur selon lequel le patient ne devrait pas participer à l'étude.
20. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un critère d'exclusion, sauf indication clinique, les patients doivent éviter de prendre d'autres médicaments supplémentaires non à l'étude qui pourraient interférer avec les médicaments à l'étude. En particulier, les patients doivent éviter les médicaments connus pour induire ou inhiber l'activité des isoenzymes microsomiques hépatiques CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4, car cela peut interférer avec le métabolisme du sélumétinib.