AZD6244 Waterstofsulfaat voor kinderen met tumoren van het zenuwstelsel

-OPNAMECRITERIA:

1. Leeftijd Fase I: ouder dan 3 jaar en jonger dan of gelijk aan 18 jaar op het moment van inschrijving voor het onderzoek, indien in staat om hele capsules door te slikken. De leeftijdsgrenzen inclusief jonge kinderen werden gekozen omdat vroege kinderjaren en puberteit worden beschouwd als het grootste risico voor ziekteprogressie, en selumetinib kan het meeste voordeel opleveren voor deze jonge groep patiënten. Bovendien is een belangrijk doel van dit onderzoek het karakteriseren van de farmacokinetiek van selumetinib bij pediatrische patiënten, aangezien het goed is bestudeerd bij volwassenen.

   Leeftijd Fase II: ouder dan 2 jaar en jonger dan of gelijk aan 18 jaar. BSA groter dan of gelijk aan 0,55 m(2), en in staat om hele capsules door te slikken.

2. Diagnose: Patiënten met NF1 en inoperabele PN, gedefinieerd als PN die niet operatief volledig kan worden verwijderd zonder risico op substantiële morbiditeit als gevolg van inkapseling van of nabijheid van vitale structuren, invasiviteit of hoge vasculariteit van de PN. De PN moet significante morbiditeit veroorzaken (stratum 1) of het potentieel hebben om (stratum 2) te veroorzaken, zoals (maar niet beperkt tot) hoofd- en neklaesies die de luchtwegen of grote vaten in gevaar kunnen brengen, paraspinale laesies die myelopathie brachialis kunnen veroorzaken of lumbale plexuslaesies die zenuwcompressie en functieverlies kunnen veroorzaken, laesies die kunnen leiden tot ernstige misvormingen (bijv. Patiënten worden ingeschreven in stratum 1 of 2 op basis van PN-gerelateerde morbiditeit.

   Histiologische bevestiging van de tumor is niet nodig in aanwezigheid van consistente klinische en radiografische bevindingen, maar moet worden overwogen als maligne degeneratie van een PN klinisch wordt vermoed.

   Een PN wordt gedefinieerd als een neurofibroom dat langs de lengte van een zenuw is gegroeid en meerdere bundels en takken kan omvatten. Een spinale PN omvat twee of meer niveaus met een verbinding tussen de niveaus of zich lateraal uitstrekkend langs de zenuw. Naast PN moeten alle proefpersonen een positieve genetische test voor NF1 hebben of ten minste één ander diagnostisch criterium voor NF1 hebben dat hieronder wordt vermeld: (NIH-consensusconferentie):

   • Zes of meer caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait macules (groter dan of gelijk aan 0,5 cm bij prepuberale proefpersonen of groter dan of gelijk aan 1,5 cm bij postpuberale proefpersonen)
   • Sproeten in oksel of lies
   • Optisch glioom
   • Twee of meer Lisch knobbeltjes
   • Een kenmerkende benige laesie (dysplasie van het wiggenbeen of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex)
   • Een eerstegraads familielid met NF1

3. Meetbare ziekte: Patiënten moeten ten minste één meetbare PN hebben, gedefinieerd als een laesie van ten minste 3 cm gemeten in één dimensie. Patiënten die een operatie hebben ondergaan voor resectie van een PN komen in aanmerking, op voorwaarde dat de PN onvolledig is gereseceerd en meetbaar is.

   Fase II: Meetbaarheid en geschiktheid voor volumetrische MRI-analyse van de doel-PN moet worden bevestigd met de NCI POB voordat een patiënt wordt ingeschreven. De doel-PN wordt gedefinieerd als de klinisch meest relevante PN, die vatbaar moet zijn voor volumetrische MRI-analyse. PN wordt voorafgaand aan inschrijving geclassificeerd als typische PN versus nodulaire PN versus solitaire nodulaire PN

4. Voorafgaande therapie: Patiënten met NF1 komen alleen in aanmerking als volledige tumorresectie niet haalbaar wordt geacht zonder substantieel risico of morbiditeit.

   • Aangezien er geen standaard effectieve chemotherapie is voor patiënten met NF1 en PN, kunnen patiënten in dit onderzoek worden behandeld zonder voorafgaande medische therapie gericht op hun PN.
   • Aangezien van selumetinib niet wordt verwacht dat het substantiële myelosuppressie veroorzaakt, is er geen limiet aan het aantal eerdere myelosuppressieve regimes voor PN of andere tumormanifestaties geassocieerd met NF1, zoals optisch glioom.
   • Patiënten die eerder experimentele middelen of biologische therapie hebben gekregen, zoals tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatinib of andere gerichte therapieën, komen in aanmerking voor inschrijving. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds het ontvangen van medische therapie gericht op de PN. Patiënten die eerder medische therapie voor hun PN hebben gekregen, moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere therapieën tot minder dan of gelijk aan graad 1 voordat ze aan dit onderzoek beginnen.
   • Groeifactoren die het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunen, mogen niet binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving zijn toegediend.
   • Er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken voorafgaand aan de inschrijving sinds de patiënt enige eerdere radiotherapie heeft ondergaan.
   • Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds elke operatie, met bewijs van goede wondgenezing.
5. Prestatiestatus: Patiënten ouder dan of gelijk aan 16 jaar moeten een Karnofsky-prestatieniveau hebben van meer dan of gelijk aan 70%, en kinderen < 16 jaar oud moeten een Lansky-prestatie hebben van meer dan of gelijk aan 70%. Patiënten die rolstoelgebonden zijn vanwege verlamming secundair aan een plexiform neurofibroom, moeten als ambulant worden beschouwd wanneer ze in hun rolstoel zitten. Evenzo zullen patiënten met beperkte mobiliteit secundair aan de behoefte aan mechanische ondersteuning (zoals een luchtweg-PN die tracheostomie of CPAP vereist) ook als ambulant worden beschouwd voor het doel van het onderzoek.
6. Hematologische functie: Patiënten moeten een absoluut aantal neutrofielen hebben groter dan of gelijk aan 1500/(micro)l, hemoglobine groter dan of gelijk aan 9g/dl, en bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/(micro)l.
7. Leverfunctie: Patiënten moeten een bilirubine hebben van minder dan 1,5 maal de bovengrens van normaal voor de leeftijd, met uitzondering van het syndroom van Gilbert, en AST/ALT binnen minder dan of gelijk aan 3 maal de bovengrens van normaal.

8. Nierfunctie: Patiënten moeten een creatinineklaring of radio-isotoop GFR hebben die groter is dan of gelijk is aan 60 ml/min/1,73 m(2) of een normaal serumcreatinine gebaseerd op de hieronder beschreven leeftijd.

   Leeftijd (jaren)/maximaal serumcreatinine (mg/dl):

   Leeftijd minder dan of gelijk aan 5/maximaal serumcreatinine 0,8 mg/dl

   Leeftijd groter dan 5 tot minder dan of gelijk aan 10/ Maximale serumcreatinine 1,0 mg/dL

   Leeftijd groter dan 10 tot minder dan of gelijk aan 15/ Maximale serumcreatinine 1,2 mg/dL

   Leeftijd ouder dan 15 / Maximale serumcreatinine 1,5 mg / dL

9. Hartfunctie: Normale ejectiefractie (ECHO of cardiale MRI) groter dan of gelijk aan 53% (of de institutionele norm; als een bereik wordt gegeven, wordt de bovenste waarde van het bereik gebruikt); QTcF kleiner dan of gelijk aan 450 msec.

10. Adequate bloeddruk gedefinieerd als:

    Een bloeddruk (BP) lager dan of gelijk aan het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht gemeten zoals beschreven in (Bijlage IB). Adequate bloeddruk kan worden bereikt met medicatie voor de behandeling van hypertensie.

11. Geïnformeerde toestemming: Diagnostische of laboratoriumonderzoeken die uitsluitend worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt voor dit onderzoek, mogen alleen worden uitgevoerd na schriftelijke geïnformeerde toestemming van alle patiënten of hun wettelijke voogden (als de patiënt
12. Bereidheid om overmatige blootstelling aan de zon te vermijden en voldoende zonnebrandcrème te gebruiken als blootstelling aan de zon wordt verwacht.
13. Bereidheid om de inname van grapefruit en Sevilla-sinaasappelen te vermijden (evenals andere producten die deze vruchten bevatten, bijv. grapefruitsap of marmelade) tijdens het onderzoek, aangezien deze het metabolisme van selumetinib kunnen beïnvloeden.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten vanwege mogelijke risico's op foetale en teratogene bijwerkingen van een onderzoeksmiddel. Zwangerschapstests moeten voorafgaand aan de inschrijving worden verkregen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden volgens de institutionele normen (bij NIH-proefpersonen van 9 jaar en ouder of degenen die puberale ontwikkeling vertonen). Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Onthouding is een aanvaardbare methode van anticonceptie.
2. Fase I: Patiënten die de noodzaak van chirurgische interventie verwachten binnen de eerste drie cycli (3 maanden), aangezien chirurgische interventie tijdens de periode van DLT-evaluatie de analyse van therapietrouw kan beïnvloeden en/of het onderwerp onmeetbaar kan maken.
3. Gebruik van een onderzoeksagent in de afgelopen 30 dagen.
4. Lopende bestralingstherapie, chemotherapie, hormonale therapie gericht op de tumor, immunotherapie of biologische therapie.
5. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie, actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie, inclusief patiënten waarvan bekend is dat ze hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (hiv) hebben, wordt uitgesloten. Patiënten met hiv die voldoende CD4-telling hebben en geen antiretrovirale medicatie nodig hebben, kunnen worden ingeschreven.
6. Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.
7. Onvermogen om capsules door te slikken, aangezien capsules niet fijngemaakt of gebroken kunnen worden.
8. Onvermogen om MRI te ondergaan en/of contra-indicatie voor MRI-onderzoeken volgens het MRI-protocol. Prothese of orthopedische of tandheelkundige beugels die de volumetrische analyse van doel-PN op MRI zouden verstoren.
9. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische grasto-intestinale ziekte (bijv. inflammatoire darmziekte) of significante darmresectie die adequate absorptie zou verhinderen.
10. Eerdere behandeling met selumetinib of een andere specifieke MEK1/2-remmer (tenzij de proefpersoon voldoet aan de criteria voor herbehandeling.
11. Bewijs van een optisch glioom, kwaadaardig glioom, kwaadaardige perifere zenuwschedetumor of andere kanker die behandeling met chemotherapie of bestralingstherapie vereist.
12. Suppletie met vitamine E van meer dan 100% van de aanbevolen dagelijkse dosis. Elke multivitamine die vitamine E bevat, moet worden stopgezet voordat de behandeling wordt gestart.
13. Patiënten die geen adequate bloeddruk bereiken ondanks antihypertensiva om de bloeddruk onder controle te houden.
14. Hartfunctie: a) bekende erfelijke coronaire ziekte, b) Symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II-IV eerdere of huidige cardiomyopathie, of ernstige hartklepaandoening), c) Eerdere of huidige cardiomyopathie, d) Ernstige hartklepaandoening, 3) Geschiedenis van boezemfibrilleren

15. Oogheelkundige aandoeningen:

    1. Huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie
    2. Huidige of vroegere geschiedenis van occlusie van de retinale ader
    3. Bekende intraoculaire druk (IOD) hoger dan 21 mmHg (of ULN aangepast aan leeftijd) of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP); Patiënten met bekend glaucoom en verhoogde IOP die geen betekenisvol zicht hebben (alleen lichtwaarneming of geen lichtwaarneming) en geen pijn ervaren die verband houdt met het glaucoom, kunnen in aanmerking komen na overleg met de onderzoeksleider.
    4. Proefpersonen met een andere significante afwijking bij oogheelkundig onderzoek moeten worden besproken met de studievoorzitter om te controleren of ze mogelijk in aanmerking komen
    5. Oogheelkundige bevindingen die secundair zijn aan langdurig glioom van de optische baan (zoals verlies van gezichtsvermogen, bleekheid van de oogzenuw of strabisme) of langdurige orbitotemporale PN (zoals verlies van gezichtsvermogen, strabisme) worden NIET beschouwd als een significante afwijking voor de doeleinden van de studie
16. Bekende ernstige overgevoeligheid voor selumetinib of een van de hulpstoffen van selumetinib of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als selumetinib.
17. Recente grote operatie binnen minimaal 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van chirurgische plaatsing voor vasculaire toegang.
18. Elke onopgeloste chronische toxiciteit met CTC AE-graad groter dan of gelijk aan 2 van anti-NF1-therapie, behalve alopecia.
19. Klinisch oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen.
20. Hoewel dit geen uitsluitingscriterium is, moeten patiënten, tenzij dit klinisch geïndiceerd wordt geacht, het gebruik van andere aanvullende niet-onderzoeksmedicatie die de studiemedicatie kan verstoren, vermijden. In het bijzonder dienen patiënten medicijnen te vermijden waarvan bekend is dat ze de activiteit van de hepatische mircrosomale iso-enzymen CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 induceren of remmen, aangezien dit het metabolisme van selumetinib kan verstoren.