AZD6244 Sulfato de hidrógeno para niños con tumores del sistema nervioso

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Edad Fase I: mayor de 3 años y menor o igual a 18 años en el momento de la inscripción en el estudio, si es capaz de tragar cápsulas enteras. Se eligieron los límites de edad que incluyen a los niños pequeños porque se considera que la primera infancia y la pubertad representan el mayor riesgo de progresión de la enfermedad, y selumetinib puede proporcionar el mayor beneficio a este grupo de pacientes jóvenes. Además, un objetivo importante de este estudio es caracterizar la farmacocinética de selumetinib en la población pediátrica ya que ha sido bien estudiado en adultos.

   Edad Fase II: mayor de 2 años y menor o igual de 18 años. BSA mayor o igual a 0,55 m(2), y capaz de tragar cápsulas enteras.

2. Diagnóstico: Pacientes con NF1 y NP inoperable, definida como NP que no puede extirparse quirúrgicamente por completo sin riesgo de morbilidad sustancial debido al encapsulamiento o proximidad a estructuras vitales, invasividad o alta vascularización de la NP. La NP tiene que causar (estrato 1) o tener el potencial de causar (estrato 2) morbilidad significativa, como (pero no limitado a) lesiones en la cabeza y el cuello que pueden comprometer la vía aérea o los grandes vasos, lesiones paraespinales que pueden causar mielopatía braquial o lesiones del plexo lumbar que podrían causar compresión nerviosa y pérdida de la función, lesiones que podrían resultar en una deformidad mayor (p. ej., lesiones orbitarias) o que desfiguran significativamente, lesiones de la extremidad que causan hipertrofia de la extremidad o pérdida de la función, y lesiones dolorosas. Los pacientes se inscribirán en el estrato 1 o 2 en función de la morbilidad relacionada con la NP.

   La confirmación histiológica del tumor no es necesaria en presencia de hallazgos clínicos y radiográficos consistentes, pero debe considerarse si se sospecha clínicamente degeneración maligna de una NP.

   Una NP se define como un neurofibroma que ha crecido a lo largo de un nervio y puede involucrar múltiples fascículos y ramas. Una NP espinal involucra dos o más niveles con conexión entre los niveles o extendiéndose lateralmente a lo largo del nervio. Además de PN, todos los sujetos del estudio deben tener pruebas genéticas positivas para NF1 o tener al menos otro criterio de diagnóstico para NF1 que se detalla a continuación: (Conferencia de consenso de NIH):

   • Seis o más máculas caf(SqrRoot)(Copyright) con leche (mayores o iguales a 0,5 cm en sujetos prepuberales o mayores o iguales a 1,5 cm en sujetos postpuberales)
   • Pecas en la axila o la ingle
   • Glioma óptico
   • Dos o más nódulos de Lisch
   • Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)
   • Un familiar de primer grado con NF1

3. Enfermedad medible: Los pacientes deben tener al menos una NP medible, definida como una lesión de al menos 3 cm medida en una dimensión. Los pacientes que se sometieron a cirugía para la resección de una NP son elegibles siempre que la NP se haya resecado de forma incompleta y sea medible.

   Fase II: la mensurabilidad y la idoneidad para el análisis de resonancia magnética volumétrica de la NP objetivo deben confirmarse con el POB del NCI antes de inscribir a un paciente. La NP diana se definirá como la NP clínicamente más relevante, que tiene que ser susceptible de análisis de resonancia magnética volumétrica. La NP se clasificará como NP típica versus NP nodular versus NP nodular solitaria antes de la inscripción

4. Terapia previa: los pacientes con NF1 solo serán elegibles si la resección completa del tumor no se considera factible sin riesgo o morbilidad sustanciales.

   • Dado que no existe una quimioterapia eficaz estándar para pacientes con NF1 y PN, los pacientes pueden recibir tratamiento en este ensayo sin haber recibido tratamiento médico previo dirigido a su PN.
   • Dado que no se espera que selumetinib provoque una mielosupresión sustancial, no habrá límite en la cantidad de regímenes mielosupresores previos para la NP u otras manifestaciones tumorales asociadas con la NF1, como el glioma óptico.
   • Los pacientes que hayan recibido agentes en investigación previos o terapia biológica, como tipifarnib, pirfenidona, Peg-Intron, sorafenib, imatinib u otras terapias dirigidas, son elegibles para la inscripción. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que recibió la terapia médica dirigida al NP. Los pacientes que recibieron terapia médica previa para su NP deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anterior a un grado menor o igual a 1 antes de ingresar a este estudio.
   • Los factores de crecimiento que respaldan el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos no deben haberse administrado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
   • Deben haber transcurrido al menos 6 semanas antes de la inscripción desde que el paciente recibió cualquier radioterapia previa.
   • Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde cualquier cirugía, con evidencia de buena cicatrización de heridas.
5. Estado funcional: Los pacientes mayores o iguales a 16 años deben tener un nivel de desempeño Karnofsky mayor o igual al 70 %, y los niños < 16 años deben tener un desempeño Lansky mayor o igual al 70 %. Los pacientes que están en silla de ruedas debido a parálisis secundaria a un neurofibroma plexiforme deben considerarse ambulatorios cuando están en su silla de ruedas. Del mismo modo, los pacientes con movilidad limitada secundaria a la necesidad de soporte mecánico (como una NP de las vías respiratorias que requiera traqueotomía o CPAP) también se considerarán ambulatorios para los fines del estudio.
6. Función hematológica: Los pacientes deben tener un recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/(micro)l, hemoglobina mayor o igual a 9 g/dl y plaquetas mayor o igual a 100 000/(micro)l.
7. Función hepática: los pacientes deben tener bilirrubina dentro de 1,5 veces el límite superior normal para la edad, con la excepción del síndrome de Gilbert, y AST/ALT dentro de menos o igual a 3 veces el límite superior normal.

8. Función renal: los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina o una TFG de radioisótopos mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m(2) o una creatinina sérica normal según la edad que se describe a continuación.

   Edad (años)/Creatinina sérica máxima (mg/dL):

   Edad menor o igual a 5/Creatinina Sérica Máxima 0,8 mg/dL

   Edad mayor de 5 a menor o igual a 10/ Creatinina Sérica Máxima 1.0 mg/dL

   Edad mayor de 10 a menor o igual a 15/ Creatinina Sérica Máxima 1.2 mg/dL

   Edad mayor de 15 años/ Creatinina sérica máxima 1,5 mg/dL

9. Función cardíaca: fracción de eyección normal (ECO o resonancia magnética cardíaca) mayor o igual al 53 % (o el normal institucional; si se proporciona un rango, se utilizará el valor superior del rango); QTcF menor o igual a 450 mseg.

10. Presión Arterial Adecuada definida como:

    Una presión arterial (PA) inferior o igual al percentil 95 para la edad, la altura y el sexo, medida como se describe en el (Apéndice IB). Se puede lograr una presión arterial adecuada usando medicamentos para el tratamiento de la hipertensión.

11. Consentimiento informado: los estudios de diagnóstico o de laboratorio realizados exclusivamente para determinar la elegibilidad para este ensayo solo deben realizarse después de obtener el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes o sus tutores legales (si el paciente es
12. Voluntad de evitar la exposición excesiva al sol y usar protección solar adecuada si se prevé la exposición al sol.
13. Disposición a evitar la ingestión de toronjas y naranjas de Sevilla (así como otros productos que contengan estas frutas, p. jugo de toronja o mermelada) durante el estudio, ya que pueden afectar el metabolismo de selumetinib.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Se excluyen las mujeres embarazadas o en período de lactancia debido a los riesgos potenciales de eventos adversos fetales y teratogénicos de un agente en investigación. Se deben obtener pruebas de embarazo antes de la inscripción para todas las mujeres en edad fértil según los estándares institucionales (en sujetos NIH de 9 años o más o aquellas que muestren desarrollo puberal). Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad.
2. Fase I: Pacientes que anticipan la necesidad de intervención quirúrgica dentro de los primeros tres ciclos (3 meses), ya que la intervención quirúrgica durante el período de evaluación de DLT puede afectar el análisis de la adherencia y/o hacer que el tema no sea evaluable.
3. Uso de un agente en investigación en los últimos 30 días.
4. Radioterapia continua, quimioterapia, terapia hormonal dirigida al tumor, inmunoterapia o terapia biológica.
5. Se excluirá cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente con hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Se pueden inscribir pacientes con VIH que tengan un recuento de CD4 adecuado y que no requieran medicación antirretroviral.
6. Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
7. Incapacidad para tragar las cápsulas, ya que las cápsulas no se pueden triturar ni romper.
8. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética y/o contraindicación para exámenes de resonancia magnética siguiendo el protocolo de resonancia magnética. Prótesis o aparatos ortopédicos o dentales que podrían interferir con el análisis volumétrico de la PN diana en la resonancia magnética.
9. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada.
10. Tratamiento previo con selumetinib u otro inhibidor específico de MEK1/2 (a menos que el sujeto cumpla con los criterios para el retratamiento).
11. Evidencia de un glioma óptico, glioma maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico u otro cáncer que requiera tratamiento con quimioterapia o radioterapia.
12. Suplementación con vitamina E superior al 100% de la dosis diaria recomendada. Cualquier multivitamínico que contenga vitamina E debe suspenderse antes de iniciar la terapia.
13. Pacientes que no logran una presión arterial adecuada a pesar de la terapia antihipertensiva para el control de la presión arterial.
14. Función cardíaca: a) enfermedad coronaria hereditaria conocida, b) insuficiencia cardíaca sintomática (clase II-IV de la NYHA, miocardiopatía anterior o actual, o valvulopatía cardíaca grave), c) miocardiopatía anterior o actual, d) valvulopatía cardíaca grave, 3) antecedentes de fibrilación auricular

15. Condiciones oftalmológicas:

    1. Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central
    2. Antecedentes actuales o pasados ​​de oclusión de la vena retiniana
    3. Presión intraocular conocida (PIO) superior a 21 mmHg (o ULN ajustado por edad) o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO); Los pacientes con glaucoma conocido y aumento de la PIO que no tienen una visión significativa (solo percepción de la luz o sin percepción de la luz) y que no experimentan dolor relacionado con el glaucoma, pueden ser elegibles después de discutirlo con el presidente del estudio.
    4. Los sujetos con cualquier otra anormalidad significativa en el examen oftalmológico deben ser discutidos con el presidente del estudio para su posible elegibilidad.
    5. Los hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica de larga duración (como pérdida de visión, palidez del nervio óptico o estrabismo) o NP orbito-temporal de larga duración (como pérdida de visión, estrabismo) NO se considerarán una anomalía significativa a efectos de el estudio
16. Hipersensibilidad grave conocida a selumetinib o a cualquier excipiente de selumetinib o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de selumetinib.
17. Cirugía mayor reciente dentro de un mínimo de 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la colocación quirúrgica para el acceso vascular.
18. Cualquier toxicidad crónica no resuelta con grado CTC AE mayor o igual a 2 de la terapia anti-NF1, excepto alopecia.
19. Juicio clínico por parte del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio.
20. Si bien no es un criterio de exclusión, a menos que se considere clínicamente indicado, los pacientes deben evitar tomar otros medicamentos ajenos al estudio que puedan interferir con los medicamentos del estudio. En particular, los pacientes deben evitar los medicamentos que se sabe que inducen o inhiben la actividad de las isoenzimas microsomales hepáticas CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4, ya que esto puede interferir con el metabolismo de selumetinib.