AZD6244 vetysulfaatti lapsille, joilla on hermoston kasvaimia

-SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

1. Ikävaihe I: yli 3 vuotta ja alle 18 vuotta tutkimukseen ilmoittautumishetkellä, jos pystyy nielemään kokonaisia ​​kapseleita. Ikärajat, mukaan lukien pienet lapset, valittiin, koska varhaislapsuuden ja murrosiän katsotaan olevan suurin riski taudin etenemiselle, ja selumetinibistä voi olla eniten hyötyä tälle nuorelle potilasryhmälle. Lisäksi tämän tutkimuksen tärkeä tavoite on karakterisoida selumetinibin farmakokinetiikkaa lapsiväestössä, koska sitä on tutkittu hyvin aikuisilla.

   Ikävaihe II: yli 2-vuotias ja alle 18-vuotias. BSA on suurempi tai yhtä suuri kuin 0,55 m(2) ja pystyy nielemään kokonaisia ​​kapseleita.

2. Diagnoosi: Potilaat, joilla on NF1 ja leikkauskelvoton PN, joka määritellään PN:ksi, jota ei voida poistaa kirurgisesti kokonaan ilman merkittävän sairastuvuuden riskiä, ​​joka johtuu PN:n elintärkeiden rakenteiden koteloitumisesta tai läheisyydestä, invasiivisuudesta tai korkeasta verisuonisuudesta. PN:n on aiheutettava (kerros 1) tai se voi aiheuttaa (osio 2) merkittävää sairastuvuutta, kuten (mutta ei rajoittuen) pään ja kaulan vaurioita, jotka voivat vaarantaa hengitysteitä tai suuria verisuonia, paraspinaalisia vaurioita, jotka voivat aiheuttaa olkavarteen myelopatiaa. tai lannepunoksen leesiot, jotka voivat aiheuttaa hermopuristumista ja toiminnan menetystä, leesiot, jotka voivat aiheuttaa suuria epämuodostumia (esim. silmäkuoppavaurioita) tai ovat merkittävästi vääristäviä, raajojen leesiot, jotka aiheuttavat raajan liikakasvua tai toiminnan menetystä, ja kivuliaita vaurioita. Potilaat kirjataan kerrokseen 1 tai 2 PN:hen liittyvän sairastuvuuden perusteella.

   Kasvaimen histiologista vahvistusta ei tarvita johdonmukaisten kliinisten ja radiologisten löydösten yhteydessä, mutta sitä tulee harkita, jos kliinisesti epäillään PN:n pahanlaatuista rappeutumista.

   PN määritellään neurofibroomiksi, joka on kasvanut pitkin hermoa ja voi sisältää useita sidekudoksia ja oksia. Selkärangan PN sisältää kaksi tai useampia tasoja, jotka ovat yhteydessä tasojen välillä tai ulottuvat sivusuunnassa hermoa pitkin. PN:n lisäksi kaikilla tutkimushenkilöillä on oltava joko positiivinen NF1-geenitesti tai vähintään yksi muu alla lueteltu diagnostinen kriteeri NF1:lle: (NIH:n konsensuskonferenssi):

   • Vähintään kuusi caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait-macules (suurempi tai yhtä suuri kuin 0,5 cm prepubertaalisilla henkilöillä tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm post murrosikäisillä)
   • Pisamia kainalossa tai nivusissa
   • Optinen gliooma
   • Kaksi tai useampi Lisch-kyhmyt
   • Erityinen luuvaurio (sfenoidiluun dysplasia tai dysplasia tai pitkän luun aivokuoren oheneminen)
   • Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF1

3. Mitattavissa oleva sairaus: Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva PN, joka määritellään vähintään 3 cm:n leesioksi mitattuna yhdessä ulottuvuudessa. Potilaat, joille on tehty PN:n resektioleikkaus, ovat kelvollisia edellyttäen, että PN on poistettu epätäydellisesti ja se on mitattavissa.

   Vaihe II: Mitattavuus ja soveltuvuus kohde-PN:n volumetriseen MRI-analyysiin on vahvistettava NCI POB:lla ennen potilaan rekisteröintiä. Kohde-PN määritellään kliinisesti merkittävimmäksi PN:ksi, jonka on oltava soveltuva volyymiin MRI-analyysiin. PN luokitellaan tyypilliseksi PN vs. nodulaarinen PN vs. yksinäinen nodulaarinen PN ennen ilmoittautumista

4. Aikaisempi hoito: NF1-potilaat ovat kelvollisia vain, jos täydellistä kasvaimen resektiota ei pidetä mahdollisena ilman merkittävää riskiä tai sairastuvuutta.

   • Koska NF1- ja PN-potilaille ei ole olemassa tavanomaista tehokasta kemoterapiaa, potilaita voidaan hoitaa tässä tutkimuksessa ilman, että he ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa, joka on suunnattu heidän PN:ään.
   • Koska selumetinibin ei odoteta aiheuttavan merkittävää myelosuppressiota, aiempien myelosuppressiivisten hoito-ohjelmien määrää ei ole rajoitettu PN:n tai muiden NF1:een liittyvien kasvainten ilmentymien, kuten optisen gliooman, varalta.
   • Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin tutkittavia aineita tai biologista hoitoa, kuten tipifarnibia, pirfenidonia, Peg-Intronia, sorafenibia, imatinibia tai muita kohdennettuja hoitoja, ovat oikeutettuja mukaan. PN:lle suunnatun lääketieteellisen hoidon saamisesta on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa. Potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa PN:ään, on täytynyt toipua kaiken aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista alle tai yhtä suureen asteeseen 1 ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
   • Kasvutekijöitä, jotka tukevat verihiutaleiden tai valkosolujen määrää tai toimintaa, ei saa olla annettu 7 päivää ennen rekisteröintiä.
   • Vähintään 6 viikkoa on kulunut ennen ilmoittautumista siitä, kun potilas on saanut aikaisempaa sädehoitoa.
   • Kaikista leikkauksista on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa, ja todisteet haavan hyvästä paranemisesta.
5. Suorituskykytila: Yli 16-vuotiaiden potilaiden Karnofsky-suorituskykytason on oltava vähintään 70 % ja alle 16-vuotiaiden lasten Lansky-suorituskyvyn on oltava vähintään 70 %. Potilaiden, jotka ovat pyörätuolissa plexiformisen neurofibrooman aiheuttaman halvauksen vuoksi, tulee harkita kulkua, kun he ovat pyörätuolissaan. Samoin potilaat, joiden liikkuvuus on toissijaista mekaanisen tuen tarpeesta (kuten trakeostomiaa tai CPAP:tä vaativa hengitysteiden PN) katsotaan myös avohoitoon tutkimuksen tarkoituksessa.
6. Hematologinen toiminta: Potilaiden absoluuttisen neutrofiilimäärän on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/(mikro)l, hemoglobiinin vähintään 9 g/dl ja verihiutaleiden vähintään 100 000/(mikro)l.
7. Maksan toiminta: Potilaiden bilirubiinin on oltava 1,5 kertaa normaalin ylärajassa, Gilbertin oireyhtymää lukuun ottamatta, ja ASAT/ALAT-arvon on oltava alle tai yhtä suuria kuin 3 kertaa normaalin yläraja.

8. Munuaisten toiminta: Potilaiden kreatiniinipuhdistuman tai radioisotoopin GFR:n on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m(2) tai normaali seerumin kreatiniiniarvo alla kuvatun iän perusteella.

   Ikä (vuotta) / Seerumin kreatiniinin enimmäismäärä (mg/dl):

   Ikä alle tai yhtä suuri kuin 5 / seerumin kreatiniinin enimmäismäärä 0,8 mg/dl

   Ikä yli 5 - pienempi tai yhtä suuri kuin 10 / seerumin kreatiniinin enimmäisarvo 1,0 mg/dl

   Ikä yli 10 - alle tai yhtä suuri kuin 15 / seerumin kreatiniinin enimmäisarvo 1,2 mg/dl

   Ikä yli 15 / Maksimi seerumin kreatiniini 1,5 mg/dl

9. Sydämen toiminta: Normaali ejektiofraktio (ECHO tai sydämen MRI) on suurempi tai yhtä suuri kuin 53 % (tai laitoksen normaali; jos vaihteluväli annetaan, käytetään alueen ylempää arvoa); QTcF pienempi tai yhtä suuri kuin 450 ms.

10. Riittävä verenpaine määritellään seuraavasti:

    Verenpaine (BP), joka on pienempi tai yhtä suuri kuin iän, pituuden ja sukupuolen 95. prosenttipiste mitattuna kohdassa (Liite IB) kuvatulla tavalla. Riittävä verenpaine voidaan saavuttaa käyttämällä verenpainetaudin hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä.

11. Tietoinen suostumus: Diagnostiset tai laboratoriotutkimukset, jotka suoritetaan yksinomaan tähän tutkimukseen kelpoisuuden määrittämiseksi, tulee tehdä vasta, kun kaikilta potilailta tai heidän laillisilta huoltajilta on saatu kirjallinen tietoinen suostumus (jos potilas on
12. Halukkuus välttää liiallista altistumista auringolle ja käyttää riittävää aurinkosuojaa, jos auringolle altistuminen on odotettavissa.
13. Halukkuus välttää greippien ja Sevillan appelsiinien (sekä muiden näitä hedelmiä sisältävien tuotteiden, esim. greippimehua tai marmeladia) tutkimuksen aikana, koska ne voivat vaikuttaa selumetinibin aineenvaihduntaan.

POISTAMISKRITEERIT:

1. Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tutkittavan aineen mahdollisten sikiöriskien ja teratogeenisten haittatapahtumien vuoksi. Raskaustestit on hankittava ennen ilmoittautumista kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille laitosstandardien mukaisesti (9-vuotiaille ja sitä vanhemmille NIH-potilaille tai niille, jotka osoittavat murrosikää). Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää. Raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä.
2. Vaihe I: Potilaat, jotka odottavat kirurgisen toimenpiteen tarvetta kolmen ensimmäisen syklin (3 kuukauden) aikana, koska kirurginen interventio DLT-arvioinnin aikana voi vaikuttaa hoitoon sitoutumisen analyysiin ja/tai tehdä potilaan arvostamattoman.
3. Tutkimusaineen käyttö viimeisten 30 päivän aikana.
4. Meneillään oleva sädehoito, kemoterapia, kasvaimeen suunnattu hormonihoito, immunoterapia tai biologinen hoito.
5. Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, aktiivisesta infektiosta, aktiivisesta verenvuotodiateesista tai munuaisensiirrosta, mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV), suljetaan pois. Mukaan voidaan ottaa HIV-potilaita, joilla on riittävä CD4-määrä ja jotka eivät tarvitse antiretroviraalista lääkitystä.
6. Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.
7. Kyvyttömyys niellä kapseleita, koska kapseleita ei voi murskata tai rikkoa.
8. Kyvyttömyys tehdä magneettikuvausta ja/tai vasta-aihe MRI-tutkimuksiin MRI-protokollan mukaisesti. Proteesi tai ortopediset tai hammashoidot, jotka häiritsevät kohde-PN:n volumetristä analyysiä magneettikuvauksessa.
9. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooninen suoliston sairaus (esim. tulehduksellinen suolistosairaus) tai merkittävä suolen resektio, joka estäisi riittävän imeytymisen.
10. Aikaisempi hoito selumetinibillä tai muulla spesifisellä MEK1/2-estäjillä (ellei kohde täytä uusintahoidon kriteerejä).
11. Todisteet optisesta glioomasta, pahanlaatuisesta glioomasta, pahanlaatuisesta ääreishermon tuppikasvaimesta tai muusta syövästä, joka vaatii hoitoa kemoterapialla tai sädehoidolla.
12. E-vitamiinilisä yli 100 % päivittäisestä suositellusta annoksesta. Kaikki E-vitamiinia sisältävät monivitamiinit on lopetettava ennen hoidon aloittamista.
13. Potilaat, jotka eivät saavuta riittävää verenpainetta verenpaineen hallintaan annetusta verenpainehoidosta huolimatta.
14. Sydämen toiminta: a) tunnettu perinnöllinen sepelvaltimotauti, b) Oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA:n luokka II-IV aiempi tai nykyinen kardiomyopatia tai vaikea sydänläppäsairaus), c) Aiempi tai nykyinen kardiomyopatia, d) vaikea läppäsairaus, 3) aiempi sydänsairaus eteisvärinästä

15. Oftalmologiset sairaudet:

    1. Nykyinen tai aiempi keskushermostoinen retinopatia
    2. Nykyinen tai aikaisempi verkkokalvon laskimotukos
    3. Tunnettu silmänsisäinen paine (IOP) yli 21 mmHg (tai ULN iän mukaan sovitettuna) tai hallitsematon glaukooma (IOP:sta riippumatta); Potilaat, joilla on tunnettu glaukooma ja kohonnut silmänpaine, joilla ei ole mielekästä näkökykyä (vain valon havaitseminen tai ei lainkaan valon havaitsemista) ja joilla ei ole glaukoomaan liittyvää kipua, voivat olla kelvollisia, kun niistä on keskusteltu tutkimusjohtajan kanssa.
    4. Koehenkilöistä, joilla on muita merkittäviä poikkeavuuksia silmätutkimuksessa, tulee keskustella tutkimusjohtajan kanssa mahdollisesta kelpoisuudesta
    5. Oftalmologisia havaintoja, jotka ovat sekundaarisia pitkäaikaisen optisen polun gliooman (kuten näönmenetys, näköhermon kalpeus tai strabismus) tai pitkäaikaisen orbito-temporaalisen PN:n (kuten näönmenetys, strabismus) vuoksi, EI pidetä merkittävänä poikkeavuutena tutkimus
16. Tunnettu vakava yliherkkyys selumetinibille tai jollekin selumetinibin apuaineelle tai aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin selumetinibi.
17. Äskettäin tehty suuri leikkaus vähintään 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta leikkauspaikkaa verisuonten pääsyä varten.
18. Mikä tahansa ratkaisematon krooninen toksisuus, jonka CTC AE-aste on suurempi tai yhtä suuri kuin 2 anti-NF1-hoidosta, paitsi hiustenlähtö.
19. Tutkijan kliininen arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen.
20. Vaikka se ei ole poissulkemiskriteeri, ellei sitä katsota kliinisesti aiheelliseksi, potilaiden tulee välttää muiden muiden kuin tutkimukseen kuuluvien lääkkeiden ottamista, jotka voivat häiritä tutkimuslääkkeitä. Erityisesti potilaiden tulee välttää lääkkeitä, joiden tiedetään joko indusoivan tai estävän maksan mirkrosomaalisten isoentsyymien CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 toimintaa, koska tämä saattaa häiritä selumetinibin metaboliaa.