AZD6244 Wasserstoffsulfat für Kinder mit Tumoren des Nervensystems

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Alter Phase I: größer als 3 Jahre und kleiner oder gleich 18 Jahre zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie, falls in der Lage, ganze Kapseln zu schlucken. Die Altersgrenzen einschließlich Kleinkinder wurden gewählt, weil die frühe Kindheit und die Pubertät als das größte Risiko für das Fortschreiten der Krankheit angesehen werden und Selumetinib dieser jungen Patientengruppe möglicherweise den größten Nutzen bringt. Darüber hinaus ist ein wichtiges Ziel dieser Studie die Charakterisierung der Pharmakokinetik von Selumetinib in der pädiatrischen Population, da es bei Erwachsenen gut untersucht wurde.

   Altersphase II: älter als 2 Jahre und kleiner oder gleich 18 Jahre. BSA größer oder gleich 0,55 m(2) und in der Lage, ganze Kapseln zu schlucken.

2. Diagnose: Patienten mit NF1 und inoperablem PN, definiert als PN, die chirurgisch nicht vollständig entfernt werden kann, ohne dass das Risiko einer erheblichen Morbidität besteht, da lebenswichtige Strukturen umschlossen oder in unmittelbarer Nähe, invasiv oder mit hoher Vaskularität des PN verbunden sind. Die PN muss eine signifikante Morbidität verursachen (Schicht 1) oder potenziell verursachen (Schicht 2) haben, wie z oder Läsionen des Plexus lumbalis, die eine Nervenkompression und Funktionsverlust verursachen können, Läsionen, die zu einer größeren Deformität führen können (z. B. orbitale Läsionen) oder erheblich entstellend sind, Läsionen der Extremität, die eine Hypertrophie der Gliedmaßen oder einen Funktionsverlust verursachen, und schmerzhafte Läsionen. Die Patienten werden basierend auf der PN-bedingten Morbidität in Stratum 1 oder 2 aufgenommen.

   Eine histologische Sicherung des Tumors ist bei übereinstimmenden klinischen und röntgenologischen Befunden nicht erforderlich, sollte aber in Betracht gezogen werden, wenn der klinische Verdacht auf eine maligne Entartung einer PN besteht.

   Ein PN ist definiert als ein Neurofibrom, das entlang der Länge eines Nervs gewachsen ist und mehrere Faszikel und Äste umfassen kann. Eine spinale PN umfasst zwei oder mehr Ebenen mit Verbindung zwischen den Ebenen oder erstreckt sich seitlich entlang des Nervs. Zusätzlich zu PN müssen alle Studienteilnehmer entweder einen positiven Gentest für NF1 haben oder mindestens ein anderes diagnostisches Kriterium für NF1 haben, das unten aufgeführt ist: (NIH Consensus Conference):

   • Sechs oder mehr caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait-Flecken (größer als oder gleich 0,5 cm bei präpubertären Personen oder größer als oder gleich 1,5 cm bei postpubertären Personen)
   • Sommersprossen in Achselhöhle oder Leiste
   • Optisches Gliom
   • Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
   • Eine ausgeprägte knöcherne Läsion (Dysplasie des Keilbeinknochens oder Dysplasie oder Ausdünnung der Kortikalis des langen Knochens)
   • Ein Verwandter ersten Grades mit NF1

3. Messbare Erkrankung: Die Patienten müssen mindestens eine messbare PN haben, definiert als eine Läsion von mindestens 3 cm, gemessen in einer Dimension. Patienten, die sich einer Operation zur Resektion eines PN unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern der PN unvollständig reseziert wurde und messbar ist.

   Phase II: Die Messbarkeit und Eignung für die volumetrische MRT-Analyse der Ziel-PN muss vor der Aufnahme eines Patienten vom NCI POB bestätigt werden. Die Ziel-PN wird als die klinisch relevanteste PN definiert, die einer volumetrischen MRT-Analyse zugänglich sein muss. PN wird vor der Registrierung als typische PN versus noduläre PN versus solitäre noduläre PN klassifiziert

4. Vorherige Therapie: Patienten mit NF1 kommen nur in Frage, wenn eine vollständige Tumorresektion ohne erhebliches Risiko oder Morbidität als nicht durchführbar erachtet wird.

   • Da es keine wirksame Standard-Chemotherapie für Patienten mit NF1 und PN gibt, können Patienten in dieser Studie behandelt werden, ohne zuvor eine auf ihre PN gerichtete medizinische Therapie erhalten zu haben.
   • Da von Selumetinib nicht erwartet wird, dass es zu einer wesentlichen Myelosuppression führt, gibt es keine Begrenzung für die Anzahl früherer myelosuppressiver Regime für PN oder andere Tumormanifestationen, die mit NF1 assoziiert sind, wie z. B. optisches Gliom.
   • Patienten, die zuvor Prüfsubstanzen oder biologische Therapien wie Tipifarnib, Pirfenidon, Peg-Intron, Sorafenib, Imatinib oder andere zielgerichtete Therapien erhalten haben, können aufgenommen werden. Seit der PN-gerichteten medikamentösen Therapie müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein. Patienten, die eine vorherige medizinische Therapie für ihre PN erhalten haben, müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien auf weniger als oder gleich Grad 1 erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen.
   • Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme verabreicht worden sein.
   • Vor der Aufnahme müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein, seit der Patient eine vorherige Strahlentherapie erhalten hat.
   • Seit allen Operationen müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein, mit Anzeichen einer guten Wundheilung.
5. Leistungsstatus: Patienten im Alter von mindestens 16 Jahren müssen ein Karnofsky-Leistungsniveau von mindestens 70 % aufweisen, und Kinder < 16 Jahre müssen ein Lansky-Leistungsniveau von mindestens 70 % aufweisen. Patienten, die aufgrund einer Lähmung infolge eines plexiformen Neurofibroms an den Rollstuhl gebunden sind, sollten als gehfähig angesehen werden, wenn sie in ihrem Rollstuhl sitzen. In ähnlicher Weise werden Patienten mit eingeschränkter Mobilität aufgrund der Notwendigkeit einer mechanischen Unterstützung (z. B. eine Atemwegs-PN, die eine Tracheotomie oder CPAP erfordert) für die Zwecke der Studie ebenfalls als ambulant angesehen.
6. Hämatologische Funktion: Die Patienten müssen eine absolute Neutrophilenzahl von mindestens 1500/(Mikro)l, einen Hämoglobinwert von mindestens 9 g/dl und eine Thrombozytenzahl von mindestens 100.000/(Mikro)l aufweisen.
7. Leberfunktion: Die Patienten müssen einen Bilirubinwert innerhalb des 1,5-fachen der altersbedingten Obergrenze haben, mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms, und AST/ALT innerhalb des 3-fachen der oberen Normgrenze.

8. Nierenfunktion: Die Patienten müssen eine Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m(2) oder ein normales Serumkreatinin basierend auf dem unten beschriebenen Alter haben.

   Alter (Jahre)/Maximales Serumkreatinin (mg/dl):

   Alter unter oder gleich 5/Maximales Serumkreatinin 0,8 mg/dL

   Alter größer als 5 bis kleiner oder gleich 10 / Maximales Serumkreatinin 1,0 mg/dL

   Alter größer als 10 bis kleiner oder gleich 15 / Maximales Serumkreatinin 1,2 mg/dL

   Alter über 15/ Maximales Serumkreatinin 1,5 mg/dL

9. Herzfunktion: Normale Ejektionsfraktion (ECHO oder Herz-MRT) größer oder gleich 53 % (oder der institutionelle Normalwert; wenn ein Bereich angegeben ist, wird der obere Wert des Bereichs verwendet); QTcF kleiner oder gleich 450 ms.

10. Angemessener Blutdruck definiert als:

    Ein Blutdruck (BP) kleiner oder gleich dem 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht, gemessen wie in (Anhang IB) beschrieben. Ein angemessener Blutdruck kann mit Medikamenten zur Behandlung von Bluthochdruck erreicht werden.

11. Einverständniserklärung: Diagnose- oder Laborstudien, die ausschließlich zur Bestimmung der Eignung für diese Studie durchgeführt werden, dürfen nur durchgeführt werden, nachdem eine schriftliche Einverständniserklärung aller Patienten oder ihrer Erziehungsberechtigten (falls der Patient
12. Bereitschaft, übermäßige Sonneneinstrahlung zu vermeiden und einen angemessenen Sonnenschutz zu verwenden, wenn eine Sonneneinstrahlung zu erwarten ist.
13. Bereitschaft, den Verzehr von Grapefruit und Sevilla-Orangen (sowie anderen Produkten, die diese Früchte enthalten, z. Grapefruitsaft oder Marmelade) während der Studie, da diese den Metabolismus von Selumetinib beeinflussen können.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Schwangere oder stillende Frauen sind aufgrund potenzieller Risiken fötaler und teratogener Nebenwirkungen eines Prüfpräparats ausgeschlossen. Schwangerschaftstests müssen vor der Einschreibung für alle Frauen im gebärfähigen Alter gemäß institutionellen Standards durchgeführt werden (bei NIH-Probanden ab 9 Jahren oder solchen, die die Pubertätsentwicklung zeigen). Gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung.
2. Phase I: Patienten, die die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs innerhalb der ersten drei Zyklen (3 Monate) erwarten, da ein chirurgischer Eingriff während des Zeitraums der DLT-Evaluierung die Analyse der Adhärenz beeinflussen und/oder das Thema unbewertbar machen kann.
3. Einsatz eines Prüfagenten innerhalb der letzten 30 Tage.
4. Laufende Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie, die auf den Tumor gerichtet ist, Immuntherapie oder biologische Therapie.
5. Jegliche Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, aktive Infektion, aktive Blutungsneigung oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis C oder dem humanen Immunschwächevirus (HIV) leiden, werden ausgeschlossen. Patienten mit HIV, die eine ausreichende CD4-Zellzahl haben und keine antiretrovirale Medikation benötigen, können aufgenommen werden.
6. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
7. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, da Kapseln nicht zerdrückt oder zerbrochen werden können.
8. Unfähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen und/oder Kontraindikation für MRT-Untersuchungen nach dem MRT-Protokoll. Prothesen oder orthopädische oder Zahnspangen, die die volumetrische Analyse des Ziel-PN im MRT stören würden.
9. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen) oder signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption ausschließen würden.
10. Vorherige Behandlung mit Selumetinib oder einem anderen spezifischen MEK1/2-Inhibitor (es sei denn, das Subjekt erfüllt die Kriterien für eine erneute Behandlung.
11. Nachweis eines optischen Glioms, bösartigen Glioms, bösartigen peripheren Nervenscheidentumors oder eines anderen Krebses, der eine Behandlung mit Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordert.
12. Supplementierung mit Vitamin E von mehr als 100 % der empfohlenen Tagesdosis. Jedes Multivitaminpräparat, das Vitamin E enthält, muss vor Beginn der Therapie abgesetzt werden.
13. Patienten, die trotz antihypertensiver Therapie zur Blutdruckkontrolle keinen angemessenen Blutdruck erreichen.
14. Herzfunktion: a) bekannte vererbte Koronarerkrankung, b) symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV vorherige oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung), c) vorherige oder aktuelle Kardiomyopathie, d) schwere Herzklappenerkrankung, 3) Anamnese von Vorhofflimmern

15. Augenerkrankungen:

    1. Aktuelle oder vergangene Geschichte der zentralen serösen Retinopathie
    2. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses
    3. Bekannter Augeninnendruck (IOD) größer als 21 mmHg (oder ULN altersbereinigt) oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom IOD); Patienten mit bekanntem Glaukom und erhöhtem Augeninnendruck, die kein sinnvolles Sehvermögen haben (nur Lichtwahrnehmung oder keine Lichtwahrnehmung) und keine Schmerzen im Zusammenhang mit dem Glaukom haben, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter in Frage kommen.
    4. Probanden mit anderen signifikanten Anomalien bei der ophthalmologischen Untersuchung sollten mit dem Studienleiter über eine mögliche Eignung besprochen werden
    5. Ophthalmologische Befunde infolge eines langjährigen Glioms der Sehbahn (z. B. Sehverlust, Blässe des Sehnervs oder Strabismus) oder einer lang bestehenden orbito-temporalen PN (z. B. Sehverlust, Strabismus) werden NICHT als signifikante Anomalie im Sinne von angesehen die Studium
16. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Selumetinib oder einen sonstigen Bestandteil von Selumetinib oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib zurückzuführen sind.
17. Kürzliche größere Operation innerhalb von mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme der chirurgischen Platzierung für den Gefäßzugang.
18. Jede ungelöste chronische Toxizität mit einem CTC-AE-Grad größer oder gleich 2 durch eine Anti-NF1-Therapie, mit Ausnahme von Alopezie.
19. Klinische Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte.
20. Obwohl dies kein Ausschlusskriterium ist, sollten Patienten, sofern sie nicht als klinisch indiziert erachtet werden, die Einnahme anderer zusätzlicher Nicht-Studienmedikamente vermeiden, die die Studienmedikation beeinträchtigen könnten. Insbesondere sollten Patienten Medikamente vermeiden, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität der hepatischen mikrosomalen Isoenzyme CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 entweder induzieren oder hemmen, da dies den Metabolismus von Selumetinib beeinträchtigen kann.