AZD6244 Sulfato de Hidrogênio para Crianças com Tumores do Sistema Nervoso

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Idade Fase I: maior que 3 anos e menor ou igual a 18 anos no momento da inscrição no estudo, se capaz de engolir cápsulas inteiras. Os limites de idade, incluindo crianças pequenas, foram escolhidos porque a primeira infância e a puberdade são consideradas o maior risco de progressão da doença, e o selumetinibe pode fornecer o maior benefício a esse grupo jovem de pacientes. Além disso, um objetivo importante deste estudo é caracterizar a farmacocinética do selumetinibe na população pediátrica, uma vez que foi bem estudado em adultos.

   Idade Fase II: maior de 2 anos e menor ou igual a 18 anos. ASC maior ou igual a 0,55 m(2) e capaz de deglutir cápsulas inteiras.

2. Diagnóstico: Pacientes com NF1 e NP inoperável, definido como NP que não pode ser completamente removido cirurgicamente sem risco de morbidade substancial devido ao envolvimento ou proximidade de estruturas vitais, invasão ou alta vascularização do NP. O NP deve causar (estrato 1) ou ter o potencial de causar (estrato 2) morbidade significativa, como (mas não limitado a) lesões de cabeça e pescoço que podem comprometer as vias aéreas ou grandes vasos, lesões paraespinhais que podem causar mielopatia braquial ou lesões do plexo lombar que podem causar compressão do nervo e perda de função, lesões que podem resultar em deformidade importante (por exemplo, lesões orbitais) ou são significativamente desfigurantes, lesões da extremidade que causam hipertrofia do membro ou perda de função e lesões dolorosas. Os pacientes serão inscritos no estrato 1 ou 2 com base na morbidade relacionada à PN.

   A confirmação histiológica do tumor não é necessária na presença de achados clínicos e radiográficos consistentes, mas deve ser considerada se houver suspeita clínica de degeneração maligna de um NP.

   Um NP é definido como um neurofibroma que cresceu ao longo do comprimento de um nervo e pode envolver múltiplos fascículos e ramos. Uma NP espinhal envolve dois ou mais níveis com conexão entre os níveis ou estendendo-se lateralmente ao longo do nervo. Além da NP, todos os sujeitos do estudo devem ter teste genético positivo para NF1 ou ter pelo menos um outro critério de diagnóstico para NF1 listado abaixo: (Conferência de consenso do NIH):

   • Seis ou mais máculas caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait (maiores ou iguais a 0,5 cm em indivíduos pré-púberes ou maiores ou iguais a 1,5 cm em indivíduos pós-púberes)
   • Sardas na axila ou na virilha
   • glioma óptico
   • Dois ou mais nódulos de Lisch
   • Uma lesão óssea distinta (displasia do osso esfenóide ou displasia ou adelgaçamento do córtex do osso longo)
   • Um parente de primeiro grau com NF1

3. Doença mensurável: Os pacientes devem ter pelo menos um NP mensurável, definido como uma lesão de pelo menos 3 cm medida em uma dimensão. Os pacientes que foram submetidos à cirurgia para ressecção de um NP são elegíveis, desde que o NP tenha sido parcialmente ressecado e seja mensurável.

   Fase II: A mensurabilidade e a adequação para análise volumétrica de ressonância magnética do PN alvo devem ser confirmadas com o NCI POB antes de inscrever um paciente. O PN alvo será definido como o PN clinicamente mais relevante, que deve ser passível de análise volumétrica de ressonância magnética. A NP será classificada como PN típica versus PN nodular versus PN nodular solitária antes da inscrição

4. Terapia prévia: Pacientes com NF1 só serão elegíveis se a ressecção completa do tumor não for considerada viável sem risco substancial ou morbidade.

   • Uma vez que não há quimioterapia eficaz padrão para pacientes com NF1 e PN, os pacientes podem ser tratados neste estudo sem ter recebido tratamento médico prévio direcionado a seu NP.
   • Como não se espera que selumetinibe cause mielossupressão substancial, não haverá limite para o número de regimes mielossupressores anteriores para NP ou outras manifestações tumorais associadas à NF1, como glioma óptico.
   • Os pacientes que receberam agentes experimentais anteriores ou terapia biológica, como tipifarnib, pirfenidona, Peg-Intron, sorafenib, imatinib ou outras terapias direcionadas são elegíveis para inscrição. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde o recebimento da terapia médica direcionada ao PN. Os pacientes que receberam terapia médica anterior para sua NP devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anteriores para menos ou igual ao grau 1 antes de entrar neste estudo.
   • Os fatores de crescimento que suportam o número ou a função de plaquetas ou glóbulos brancos não devem ter sido administrados nos 7 dias anteriores à inscrição.
   • Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido antes da inscrição desde que o paciente recebeu qualquer terapia de radiação anterior.
   • Pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde qualquer cirurgia, com evidência de boa cicatrização da ferida.
5. Status de desempenho: Pacientes com idade igual ou superior a 16 anos devem ter um nível de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 70%, e crianças < 16 anos devem ter desempenho de Lansky maior ou igual a 70%. Pacientes em cadeira de rodas devido à paralisia secundária a um neurofibroma plexiforme devem ser considerados ambulatoriais quando estiverem em sua cadeira de rodas. Da mesma forma, pacientes com mobilidade limitada secundária à necessidade de suporte mecânico (como uma NP das vias aéreas que requer traqueostomia ou CPAP) também serão considerados ambulatoriais para o propósito do estudo.
6. Função hematológica: Os pacientes devem ter contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1500/(micro)l, hemoglobina maior ou igual a 9g/dl e plaquetas maior ou igual a 100.000/(micro)l.
7. Função Hepática: Os pacientes devem ter bilirrubina dentro de 1,5 vezes o limite superior do normal para a idade, com exceção da síndrome de Gilbert, e AST/ALT dentro de menos ou igual a 3 vezes o limite superior do normal.

8. Função renal: Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina ou radioisótopo GFR maior ou igual a 60ml/min/1,73 m(2) ou uma creatinina sérica normal com base na idade descrita abaixo.

   Idade (anos)/Creatinina Sérica Máxima (mg/dL):

   Idade menor ou igual a 5/Creatinina sérica máxima 0,8 mg/dL

   Idade maior que 5 a menor ou igual a 10/ Creatinina sérica máxima 1,0 mg/dL

   Idade maior que 10 a menor ou igual a 15/ Creatinina sérica máxima 1,2 mg/dL

   Idade superior a 15 anos/ Creatinina sérica máxima 1,5 mg/dL

9. Função Cardíaca: Fração de ejeção normal (ECO ou RM cardíaca) maior ou igual a 53% (ou o normal institucional; se for dado um intervalo, será usado o valor superior do intervalo); QTcF menor ou igual a 450 ms.

10. Pressão arterial adequada definida como:

    Uma pressão arterial (PA) menor ou igual ao percentil 95 para idade, altura e sexo medida conforme descrito no (Apêndice IB). A pressão arterial adequada pode ser alcançada usando medicamentos para o tratamento da hipertensão.

11. Consentimento Informado: Estudos diagnósticos ou laboratoriais realizados exclusivamente para determinar a elegibilidade para este ensaio só devem ser realizados após a obtenção do consentimento informado por escrito de todos os pacientes ou de seus responsáveis ​​legais (se o paciente for
12. Disposição para evitar a exposição excessiva ao sol e usar proteção solar adequada se a exposição ao sol for prevista.
13. A vontade de evitar a ingestão de toranjas e laranjas de Sevilha (bem como de outros produtos que contenham estes frutos, p. sumo de toranja ou marmelada) durante o estudo, uma vez que estes podem afetar o metabolismo do selumetinib.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas devido aos riscos potenciais de eventos adversos fetais e teratogênicos de um agente experimental. Os testes de gravidez devem ser obtidos antes da inscrição para todas as mulheres com potencial para engravidar de acordo com os padrões institucionais (em indivíduos do NIH com 9 anos ou mais ou que apresentem desenvolvimento puberal). Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade.
2. Fase I: Pacientes que antecipam a necessidade de intervenção cirúrgica nos três primeiros ciclos (3 meses), pois a intervenção cirúrgica durante o período de avaliação do DLT pode prejudicar a análise da adesão e/ou tornar o sujeito inavaliável.
3. Uso de um agente experimental nos últimos 30 dias.
4. Radioterapia contínua, quimioterapia, terapia hormonal direcionada ao tumor, imunoterapia ou terapia biológica.
5. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente com hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), será excluída. Pacientes com HIV que tenham contagem adequada de CD4, não necessitando de medicação antirretroviral, podem ser inscritos.
6. Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
7. Incapacidade de engolir cápsulas, uma vez que as cápsulas não podem ser esmagadas ou quebradas.
8. Incapacidade de realizar ressonância magnética e/ou contraindicação para exames de ressonância magnética seguindo o protocolo de ressonância magnética. Próteses ou aparelhos ortopédicos ou dentários que possam interferir na análise volumétrica da NP alvo na ressonância magnética.
9. Náuseas e vômitos refratários, doença gastrointestinal crônica (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada.
10. Tratamento prévio com selumetinibe ou outro inibidor específico de MEK1/2 (a menos que o indivíduo atenda aos critérios para retratamento.
11. Evidência de glioma óptico, glioma maligno, tumor maligno da bainha do nervo periférico ou outro câncer que requer tratamento com quimioterapia ou radioterapia.
12. Suplementação com vitamina E superior a 100% da dose diária recomendada. Qualquer multivitamínico contendo vitamina E deve ser interrompido antes do início da terapia.
13. Pacientes que não atingem a pressão arterial adequada, apesar da terapia anti-hipertensiva para controle da pressão arterial.
14. Função Cardíaca: a) doença coronariana hereditária conhecida, b) Insuficiência cardíaca sintomática (Cardiomiopatia prévia ou atual Classe II-IV da NYHA, ou doença cardíaca valvular grave), c) Cardiomiopatia prévia ou atual, d) Doença cardíaca valvular grave, 3) Histórico de fibrilação atrial

15. Condições oftalmológicas:

    1. História atual ou pregressa de retinopatia serosa central
    2. História atual ou passada de oclusão da veia retiniana
    3. Pressão intraocular (PIO) conhecida maior que 21 mmHg (ou LSN ajustado por idade) ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO); Pacientes com glaucoma conhecido e PIO aumentada que não têm visão significativa (apenas percepção de luz ou nenhuma percepção de luz) e não estão sentindo dor relacionada ao glaucoma, podem ser elegíveis após discussão com o coordenador do estudo.
    4. Indivíduos com qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico devem ser discutidos com o Presidente do Estudo para possível elegibilidade
    5. Achados oftalmológicos secundários a glioma da via óptica de longa duração (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) ou PN orbitotemporal de longa duração (como perda visual, estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para fins de o estudo
16. Hipersensibilidade grave conhecida ao selumetinib ou a qualquer excipiente de selumetinib ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinib.
17. Grande cirurgia recente no mínimo 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, com exceção da colocação cirúrgica para acesso vascular.
18. Qualquer toxicidade crônica não resolvida com grau CTC AE maior ou igual a 2 da terapia anti-NF1, exceto para alopecia.
19. Julgamento clínico do investigador de que o paciente não deve participar do estudo.
20. Embora não seja um critério de exclusão, a menos que seja considerado clinicamente indicado, os pacientes devem evitar tomar outros medicamentos adicionais não incluídos no estudo que possam interferir com os medicamentos do estudo. Em particular, os pacientes devem evitar medicamentos conhecidos por induzir ou inibir a atividade das isoenzimas microssomais hepáticas CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4, pois podem interferir no metabolismo do selumetinibe.