AZD6244 Siarczan wodoru dla dzieci z nowotworami układu nerwowego

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Faza wiekowa I: powyżej 3 lat i mniej niż 18 lat w chwili włączenia do badania, jeśli pacjent jest w stanie połykać całe kapsułki. Wybrano ograniczenia wiekowe obejmujące małe dzieci, ponieważ wczesne dzieciństwo i okres dojrzewania są uważane za największe ryzyko progresji choroby, a selumetynib może przynieść największe korzyści tej młodej grupie pacjentów. Ponadto ważnym celem tego badania jest scharakteryzowanie farmakokinetyki selumetynibu w populacji pediatrycznej, ponieważ został on dobrze przebadany u dorosłych.

   II faza wiekowa: wiek powyżej 2 lat i mniej niż 18 lat. BSA większa lub równa 0,55 m2 i zdolna do połykania całych kapsułek.

2. Rozpoznanie: Pacjenci z NF1 i nieoperacyjnym PN, zdefiniowanym jako PN, którego nie można całkowicie usunąć chirurgicznie bez ryzyka znacznej zachorowalności ze względu na otoczkę lub bliskość ważnych struktur, inwazyjność lub duże unaczynienie PN. PN musi powodować (warstwa 1) lub może powodować (warstwa 2) znaczną chorobowość, taką jak (między innymi) zmiany w obrębie głowy i szyi, które mogą zagrozić drożności dróg oddechowych lub dużych naczyń, zmiany przykręgosłupowe, które mogą powodować mielopatię ramienną lub splotu lędźwiowego, które mogą powodować ucisk nerwów i utratę funkcji, zmiany, które mogą prowadzić do poważnych deformacji (np. zmiany oczodołu) lub są znacznie szpecące, zmiany kończyn, które powodują przerost kończyny lub utratę funkcji, oraz bolesne zmiany. Pacjenci zostaną włączeni do warstwy 1 lub 2 na podstawie chorobowości związanej z PN.

   Histiologiczne potwierdzenie guza nie jest konieczne w przypadku spójnych wyników klinicznych i radiologicznych, ale należy je rozważyć, jeśli klinicznie podejrzewa się złośliwą degenerację PN.

   PN definiuje się jako nerwiakowłókniak, który rozrósł się wzdłuż nerwu i może obejmować wiele pęczków i gałęzi. Rdzeniowa PN obejmuje dwa lub więcej poziomów z połączeniem między poziomami lub rozciągającymi się poprzecznie wzdłuż nerwu. Oprócz PN wszyscy badani muszą mieć pozytywny wynik testu genetycznego w kierunku NF1 lub przynajmniej jedno inne kryterium diagnostyczne w kierunku NF1 wymienione poniżej: (konferencja NIH Consensus):

   • Sześć lub więcej plamek caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait (większe lub równe 0,5 cm u osób przed okresem dojrzewania lub większe lub równe 1,5 cm u osób po okresie dojrzewania)
   • Piegi w pachach lub pachwinach
   • glejaka nerwu wzrokowego
   • Dwa lub więcej guzków Lischa
   • Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich)
   • Krewny pierwszego stopnia z NF1

3. Mierzalna choroba: Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną PN, zdefiniowaną jako zmiana o długości co najmniej 3 cm mierzona w jednym wymiarze. Pacjenci, którzy przeszli operację resekcji PN, kwalifikują się pod warunkiem, że PN nie została całkowicie usunięta i jest mierzalna.

   Faza II: Mierzalność i przydatność docelowej PN do wolumetrycznej analizy MRI muszą zostać potwierdzone przez NCI POB przed włączeniem pacjenta. Docelowa PN zostanie zdefiniowana jako najistotniejsza klinicznie PN, która musi nadawać się do wolumetrycznej analizy MRI. Przed włączeniem PN zostanie sklasyfikowane jako typowe PN w porównaniu z guzkowym PN i pojedynczym guzkowym PN

4. Wcześniejsza terapia: Pacjenci z NF1 będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy całkowita resekcja guza nie zostanie uznana za wykonalną bez znacznego ryzyka lub chorobowości.

   • Ponieważ nie ma standardowej skutecznej chemioterapii dla pacjentów z NF1 i PN, pacjenci mogą być leczeni w tym badaniu bez wcześniejszej terapii medycznej ukierunkowanej na ich PN.
   • Ponieważ nie oczekuje się, aby selumetynib powodował znaczną mielosupresję, nie będzie ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów mielosupresyjnych dla PN lub innych objawów nowotworu związanych z NF1, takich jak glejak nerwu wzrokowego.
   • Do rejestracji kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leki badane lub terapię biologiczną, taką jak tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatynib lub inne terapie celowane. Od rozpoczęcia terapii medycznej skierowanej do PN muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie farmakologiczne z powodu PN, musieli przed włączeniem do tego badania wyzdrowieć z ostrych skutków toksycznych całej wcześniejszej terapii do stopnia mniejszego lub równego 1.
   • Czynników wzrostu, które wspierają liczbę lub funkcję płytek krwi lub białych krwinek, nie wolno podawać w ciągu 7 dni przed włączeniem.
   • Musi upłynąć co najmniej 6 tygodni przed włączeniem, odkąd pacjent otrzymał jakąkolwiek wcześniejszą radioterapię.
   • Od jakichkolwiek operacji musiały upłynąć co najmniej 4 tygodnie, z oznakami dobrego gojenia się rany.
5. Stan sprawności: Pacjenci w wieku co najmniej 16 lat muszą wykazywać stopień sprawności w skali Karnofsky'ego co najmniej 70%, a dzieci w wieku poniżej 16 lat muszą wykazywać stopień sprawności w skali Lansky'ego co najmniej 70%. Pacjenci poruszający się na wózku inwalidzkim z powodu paraliżu wtórnego do nerwiakowłókniaka splotowatego powinni być uważani za pacjentów poruszających się na wózku inwalidzkim. Podobnie pacjenci z ograniczoną mobilnością wynikającą z potrzeby mechanicznego wsparcia (takiego jak PN dróg oddechowych wymagających tracheostomii lub CPAP) również będą uznawani za pacjentów ambulatoryjnych dla celów badania.
6. Czynność hematologiczna: Bezwzględna liczba neutrofilów u pacjentów musi być większa lub równa 1500/(mikro)l, hemoglobina większa lub równa 9 g/dl, a liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/(mikro)l.
7. Czynność wątroby: Pacjenci muszą mieć stężenie bilirubiny w granicach 1,5-krotności górnej granicy normy dla wieku, z wyjątkiem zespołu Gilberta, oraz AspAT/AlAT w granicach mniej niż lub równych 3-krotności górnej granicy normy.

8. Czynność nerek: Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR większy lub równy 60 ml/min/1,73 m2 lub prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku opisanego poniżej.

   Wiek (lata)/maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl):

   Wiek mniejszy lub równy 5/maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 0,8 mg/dl

   Wiek powyżej 5 lat do mniej niż 10/ Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 1,0 mg/dl

   Wiek powyżej 10 do mniej niż lub równy 15/ Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 1,2 mg/dl

   Wiek powyżej 15 lat/ Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 1,5 mg/dl

9. Czynność serca: prawidłowa frakcja wyrzutowa (ECHO lub MRI serca) większa lub równa 53% (lub norma instytucjonalna; jeśli podany jest zakres, zostanie użyta górna wartość zakresu); QTcF mniejszy lub równy 450 ms.

10. Odpowiednie ciśnienie krwi definiowane jako:

    Ciśnienie krwi (BP) mniejsze lub równe 95. percentylowi dla wieku, wzrostu i płci, mierzone zgodnie z opisem w (Załącznik IB). Odpowiednie ciśnienie krwi można osiągnąć stosując leki stosowane w leczeniu nadciśnienia.

11. Świadoma zgoda: Badania diagnostyczne lub laboratoryjne przeprowadzane wyłącznie w celu określenia kwalifikacji do tego badania można przeprowadzić wyłącznie po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody wszystkich pacjentów lub ich opiekunów prawnych (jeśli pacjent jest
12. Gotowość do unikania nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowania odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli przewiduje się ekspozycję na słońce.
13. Chęć unikania spożywania grejpfruta i pomarańczy sewilskiej (a także innych produktów zawierających te owoce, np. sok grejpfrutowy lub marmolada) podczas badania, ponieważ mogą one wpływać na metabolizm selumetynibu.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone ze względu na potencjalne ryzyko działań niepożądanych badanego środka na płód i działania teratogenne. Testy ciążowe muszą być wykonane przed rejestracją dla wszystkich kobiet w wieku rozrodczym, zgodnie ze standardami instytucjonalnymi (w przypadku pacjentów NIH w wieku 9 lat i starszych lub wykazujących rozwój dojrzewania płciowego). Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń.
2. Faza I: Pacjenci, którzy przewidują potrzebę interwencji chirurgicznej w ciągu pierwszych trzech cykli (3 miesiące), ponieważ interwencja chirurgiczna w okresie oceny DLT może wpłynąć na analizę przestrzegania zaleceń i/lub uczynić pacjenta nieocenionym.
3. Użycie agenta badawczego w ciągu ostatnich 30 dni.
4. Trwająca radioterapia, chemioterapia, hormonoterapia ukierunkowana na guza, immunoterapia lub terapia biologiczna.
5. Wszelkie dowody na ciężką lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową, czynną infekcję, czynną skazę krwotoczną lub przeszczep nerki, w tym pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zostaną wykluczone. Pacjenci z HIV, którzy mają odpowiednią liczbę CD4, niewymagający leków przeciwretrowirusowych, mogą zostać włączeni.
6. Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
7. Niemożność połknięcia kapsułek, ponieważ kapsułek nie można zmiażdżyć ani przełamać.
8. Brak możliwości poddania się MRI i/lub przeciwwskazania do badań MRI zgodnie z protokołem MRI. Proteza lub orteza ortopedyczna lub dentystyczna, która przeszkadzałaby w analizie wolumetrycznej docelowej PN w obrazie MRI.
9. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekła choroba przewodu pokarmowego (np. nieswoiste zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwia odpowiednie wchłanianie.
10. Wcześniejsze leczenie selumetynibem lub innym swoistym inhibitorem MEK1/2 (chyba że pacjent spełnia kryteria ponownego leczenia.
11. Dowody na glejaka nerwu wzrokowego, glejaka złośliwego, złośliwego guza osłonek nerwów obwodowych lub innego nowotworu wymagającego leczenia chemioterapią lub radioterapią.
12. Suplementacja witaminy E powyżej 100% zalecanej dziennej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia należy odstawić preparat multiwitaminowy zawierający witaminę E.
13. Pacjenci, którzy nie osiągają odpowiedniego ciśnienia krwi pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego w celu kontroli ciśnienia krwi.
14. Czynność serca: a) znana wrodzona choroba wieńcowa, b) objawowa niewydolność serca (wcześniej lub obecnie kardiomiopatia klasy II-IV według NYHA lub ciężka wada zastawkowa serca), c) wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, d) wada zastawkowa serca, 3) historia migotania przedsionków

15. Stany okulistyczne:

    1. Obecna lub przebyta historia centralnej retinopatii surowiczej
    2. Obecna lub przebyta historia niedrożności żyły siatkówki
    3. Rozpoznane ciśnienie śródgałkowe (IOP) większe niż 21 mmHg (lub GGN dostosowane do wieku) lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP); Pacjenci z rozpoznaną jaskrą i zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, którzy nie mają wyraźnego widzenia (tylko postrzeganie światła lub brak postrzegania światła) i nie odczuwają bólu związanego z jaskrą, mogą zostać zakwalifikowani po omówieniu z kierownikiem badania.
    4. Pacjenci z innymi istotnymi nieprawidłowościami w badaniu okulistycznym powinni zostać omówieni z kierownikiem badania w celu potencjalnego zakwalifikowania
    5. Wynik badań okulistycznych wtórny do długotrwałego glejaka drogi nerwu wzrokowego (takiego jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) lub długotrwały PN oczodołu i skroni (taki jak utrata wzroku, zez) NIE będzie uważany za istotną nieprawidłowość dla celów badania
16. Znana ciężka nadwrażliwość na selumetynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą selumetynibu lub reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu.
17. Niedawna poważna operacja w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem chirurgicznego umieszczenia dostępu naczyniowego.
18. Każda nierozwiązana przewlekła toksyczność ze stopniem AE wg CTC większym lub równym 2 w wyniku terapii anty-NF1, z wyjątkiem łysienia.
19. Kliniczna ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien brać udziału w badaniu.
20. Chociaż nie jest to kryterium wykluczenia, o ile nie zostanie to uznane za klinicznie wskazane, pacjenci powinni unikać przyjmowania innych dodatkowych leków niebędących przedmiotem badania, które mogą wchodzić w interakcje z badanymi lekami. W szczególności pacjenci powinni unikać leków, o których wiadomo, że indukują lub hamują aktywność wątrobowych izoenzymów mikrosomalnych CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, ponieważ mogą one wpływać na metabolizm selumetynibu.