神経系腫瘍の子供のためのAZD6244硫酸水素塩

-選択基準:

1. -年齢フェーズI：カプセル全体を飲み込むことができる場合、研究登録時に3歳以上18歳以下。 幼い子供を含む年齢制限が選択されたのは、幼児期と思春期が病気の進行の最大のリスクであると考えられており、セルメチニブはこの若い患者グループに最大の利益をもたらす可能性があるためです. さらに、この研究の重要な目的は、成人でよく研究されているため、小児集団におけるセルメチニブの薬物動態を特徴付けることです。

   年齢段階 II: 2 歳以上 18 歳以下。 BSA が 0.55 m(2) 以上で、カプセル全体を飲み込むことができる。

2. 診断: NF1 および手術不能の PN を有する患者。これは、重要な構造の包囲または近接、侵襲性、または PN の高い血管分布のために、実質的な罹患率のリスクなしに外科的に完全に除去できない PN として定義されます。 PN は、気道または大血管を危険にさらす可能性のある頭頸部病変、上腕脊髄症を引き起こす可能性のある傍脊椎病変など (ただし、これらに限定されない) 重大な罹患率を引き起こす (層 1)、または引き起こす可能性がある (層 2) 必要があります。または、神経の圧迫や機能の喪失を引き起こす可能性のある腰神経叢の病変、大きな変形（眼窩病変など）を引き起こす可能性のある病変、または著しく外観を損なう病変、四肢の肥大または機能の喪失を引き起こす四肢の病変、および痛みを伴う病変。 患者は、PN関連の罹患率に基づいて層1または2に登録されます。

   腫瘍の組織学的確認は、一貫した臨床所見および X 線所見が存在する場合には必要ありませんが、PN の悪性変性が臨床的に疑われる場合は考慮すべきです。

   PN は、神経の長さに沿って成長した神経線維腫として定義され、複数の束と枝を伴う場合があります。 脊椎 PN は、レベル間の接続または神経に沿って横方向に伸びる 2 つ以上のレベルを含みます。 -PNに加えて、すべての研究対象者は、NF1の遺伝子検査が陽性であるか、または以下にリストされているNF1の少なくとも1つの他の診断基準を持っている必要があります：（NIHコンセンサス会議）：

   • 6つ以上のcaf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait macules（思春期前の被験者では0.5cm以上、思春期後の被験者では1.5cm以上）
   • 腋窩または鼠蹊部のそばかす
   • 視神経膠腫
   • 2つ以上のLisch結節
   • 特徴的な骨病変（蝶形骨の異形成または長骨皮質の異形成または菲薄化）
   • NF1の第一度近親者

3. 測定可能な疾患: 患者は、1 次元で測定された少なくとも 3 cm の病変として定義される測定可能な PN を少なくとも 1 つ持っている必要があります。 PNの切除手術を受けた患者は、PNが不完全に切除され、測定可能である場合に適格です。

   フェーズ II: 患者を登録する前に、ターゲット PN のボリューム MRI 分析の測定可能性と適合性を NCI POB に確認する必要があります。 ターゲット PN は、臨床的に最も関連性の高い PN として定義されます。これは、ボリューム MRI 分析に適している必要があります。 PNは、登録前に典型的なPN対結節性PN対孤立性結節性PNとして分類されます

4. 前治療: NF1 の患者は、実質的なリスクまたは罹患率なしに完全な腫瘍切除が実行可能であると見なされない場合にのみ適格となります。

   • NF1 および PN の患者には標準的な効果的な化学療法がないため、患者は PN に向けられた事前の医学療法を受けていなくても、この試験で治療を受けることができます。
   • セルメチニブが実質的な骨髄抑制を引き起こすとは予想されないため、視神経膠腫などの NF1 に関連する PN または他の腫瘍症状に対する以前の骨髄抑制レジメンの数に制限はありません。
   • ティピファルニブ、ピルフェニドン、ペグイントロン、ソラフェニブ、イマチニブ、その他の標的療法など、以前に治験薬または生物学的療法を受けた患者は、登録の資格があります。 PN に向けられた治療を受けてから少なくとも 4 週間が経過している必要があります。 PNに対して以前に医学的治療を受けた患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての治療の急性毒性効果からグレード1以下に回復している必要があります。
   • -血小板または白血球の数または機能をサポートする成長因子は、登録前の7日以内に投与されていてはなりません。
   • -患者が以前の放射線療法を受けてから、登録前に少なくとも6週間が経過している必要があります。
   • 良好な創傷治癒の証拠があり、手術から少なくとも 4 週間が経過している必要があります。
5. パフォーマンス ステータス: 16 歳以上の患者は Karnofsky パフォーマンス レベルが 70% 以上でなければならず、16 歳未満の子供は Lansky パフォーマンスが 70% 以上でなければなりません。 叢状神経線維腫に続発する麻痺のために車いすに縛られている患者は、車いすに乗っているときは歩行可能であると見なされるべきです。 同様に、機械的サポート (気管切開または CPAP を必要とする気道 PN など) が必要なために可動性が制限されている患者も、研究目的で歩行可能と見なされます。
6. 血液学的機能: 患者は絶対好中球数が 1500/(micro)l 以上、ヘモグロビンが 9g/dl 以上、血小板が 100,000/(micro)l 以上でなければなりません。
7. 肝機能: 患者は、ギルバート症候群を除いて、年齢の正常上限の 1.5 倍以内のビリルビンと、正常上限の 3 倍以下の AST/ALT を持っている必要があります。

8. 腎機能: 患者はクレアチニンクリアランスまたは放射性同位体 GFR が 60ml/分/1.73 m(2) 以上であるか、または下記の年齢に基づく正常な血清クレアチニンを持っている必要があります。

   年齢（歳）/最大血清クレアチニン（mg/dL）：

   5歳以下/最大血清クレアチニン0.8mg/dL

   年齢 5 歳以上 10 歳以下/最大血清クレアチニン 1.0 mg/dL

   年齢 10 歳以上 15 歳以下/最大血清クレアチニン 1.2 mg/dL

   15歳以上/最大血清クレアチニン1.5mg/dL

9. 心機能：53％以上の正常な駆出率（ECHOまたは心臓MRI）（または施設の正常値。範囲が指定されている場合は、範囲の上限値が使用されます）; QTcF が 450 ミリ秒以下。

10. 適切な血圧は次のように定義されます。

    (付録 IB) に記載されているように測定された、年齢、身長、性別の 95 パーセンタイル以下の血圧 (BP)。 高血圧症の治療薬を使用して、適切な血圧を達成することができます。

11. インフォームド コンセント: この治験の適格性を判断するためだけに実施される診断または検査研究は、すべての患者またはその法的保護者から書面によるインフォームド コンセントを得た後にのみ行う必要があります (患者が
12. 過度の日光への露出を避け、日光への露出が予想される場合は適切な日焼け止めを使用する意欲。
13. グレープフルーツとセビリアオレンジ（およびこれらの果物を含む他の製品、例えば これらはセルメチニブの代謝に影響を与える可能性があるため、研究中にグレープフルーツジュースまたはマーマレード）を摂取しないでください。

除外基準:

1. 妊娠中または授乳中の女性は、治験薬の胎児および催奇形性有害事象の潜在的なリスクのために除外されます。 施設の基準に従って、妊娠の可能性のあるすべての女性について、登録前に妊娠検査を取得する必要があります（9歳以上のNIH被験者または思春期の発達を示す被験者）。 生殖能力のある男性または女性は、効果的な避妊法を使用することに同意しない限り、参加できません。 禁欲は避妊の許容可能な方法です。
2. フェーズ I: 最初の 3 サイクル (3 か月) 以内に外科的介入の必要性が予想される患者。DLT 評価期間中の外科的介入は、アドヒアランスの分析に影響を与えたり、被験者を評価不能にする可能性があるためです。
3. -過去30日以内の治験薬の使用。
4. 進行中の放射線療法、化学療法、腫瘍に対するホルモン療法、免疫療法、または生物学的療法。
5. C型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）を有することが知られている患者を含む、重度または制御されていない全身性疾患、活動性感染症、活動性出血素因、または腎移植の証拠は除外されます。 抗レトロウイルス薬を必要とせず、十分なCD4数を有するHIV患者が登録される場合があります。
6. -研究者の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者。
7. カプセルはつぶしたり壊したりできないため、カプセルを飲み込むことができない。
8. -MRIプロトコルに従うMRI検査のMRIおよび/または禁忌を受けることができない。 -MRIでのターゲットPNの体積分析を妨げるプロテーゼまたは整形外科または歯科用ブレース。
9. 難治性の吐き気と嘔吐、慢性消化器疾患（炎症性腸疾患など）、または十分な吸収を妨げる重大な腸切除。
10. -セルメチニブまたは別の特定のMEK1 / 2阻害剤による以前の治療（被験者が再治療の基準を満たしていない場合。
11. -視神経膠腫、悪性神経膠腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、または化学療法または放射線療法による治療を必要とする他の癌の証拠。
12. 1日の推奨用量の100％を超えるビタミンEの補給。 ビタミン E を含むマルチビタミンは、治療開始前に中止する必要があります。
13. 血圧をコントロールするための降圧療法にもかかわらず、十分な血圧が得られない患者。
14. 心機能：a）既知の遺伝性冠動脈疾患、b）症候性心不全（NYHAクラスII〜IVの前または現在の心筋症、または重度の心臓弁膜症）、c）前または現在の心筋症、d）重度の心臓弁膜症、3）病歴心房細動の

15. 眼科的状態:

    1. 中心性漿液性網膜症の現在または過去の病歴
    2. -網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴
    3. -21 mmHgを超える既知の眼内圧（IOP）（または年齢によって調整されたULN）または制御されていない緑内障（IOPに関係なく）;緑内障が知られており、IOP が高く、意味のある視覚がなく (光の知覚のみまたは光の知覚がない)、緑内障に関連する痛みを経験していない患者は、研究委員長との話し合いの後に適格となる場合があります。
    4. -眼科検査で他の重大な異常がある被験者は、潜在的な適格性について研究委員長と話し合う必要があります
    5. 長期にわたる視神経経路グリオーマ（視力喪失、視神経蒼白または斜視など）または長期にわたる眼窩側頭PN（視力喪失、斜視など）に続発する眼科的所見は、以下の目的では重大な異常とは見なされません。研究
16. -セルメチニブまたはセルメチニブの賦形剤に対する既知の重度の過敏症、またはセルメチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
17. -血管アクセスのための外科的配置を除いて、研究治療を開始する前の最低4週間以内の最近の大手術。
18. -脱毛症を除く、抗NF1療法によるCTC AEグレードが2以上の未解決の慢性毒性。
19. -患者が研究に参加すべきではないという研究者による臨床的判断。
20. 除外基準ではありませんが、臨床的に示されていると見なされない限り、患者は、研究薬を妨げる可能性のある他の追加の非研究薬の服用を避ける必要があります。 特に、肝ミクロソームアイソザイム CYP1A2、CYP2C19、および CYP3A4 の活性を誘導または阻害することが知られている薬剤は、セルメチニブの代謝を妨げる可能性があるため、避けるべきです。