AZD6244 Сульфат водорода для детей с опухолями нервной системы

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Возраст Фаза I: старше 3 лет и меньше или равно 18 годам на момент включения в исследование, если они могут проглатывать целые капсулы. Возрастные ограничения, включающие детей младшего возраста, были выбраны потому, что раннее детство и половое созревание считаются наибольшим риском прогрессирования заболевания, и селуметиниб может принести наибольшую пользу этой молодой группе пациентов. Кроме того, важной целью данного исследования является характеристика фармакокинетики селенутиниба у детей, поскольку она хорошо изучена у взрослых.

   Возраст Фаза II: старше 2 лет и младше 18 лет. BSA больше или равен 0,55 м (2) и способен проглатывать целые капсулы.

2. Диагноз: пациенты с NF1 и неоперабельным PN, определяемым как PN, которое не может быть полностью удалено хирургическим путем без риска существенной заболеваемости из-за инвазивности или высокой васкуляризации PN или непосредственной близости к ним. PN должно вызывать (уровень 1) или потенциально вызывать (уровень 2) серьезные осложнения, такие как (но не ограничиваясь ими) поражения головы и шеи, которые могут повредить дыхательные пути или крупные сосуды, параспинальные поражения, которые могут вызвать миелопатию плечевого сустава. или поражения поясничного сплетения, которые могут вызвать компрессию нерва и потерю функции, поражения, которые могут привести к серьезной деформации (например, орбитальные поражения) или значительно уродовать, поражения конечностей, которые вызывают гипертрофию конечности или потерю функции, и болезненные поражения. Пациенты будут включены в страту 1 или 2 на основании заболеваемости, связанной с PN.

   Гистологическое подтверждение опухоли не требуется при наличии устойчивых клинических и рентгенологических данных, но его следует рассмотреть, если клинически подозревается злокачественная дегенерация PN.

   PN определяется как нейрофиброма, которая разрослась по длине нерва и может включать несколько пучков и ветвей. Спинальная PN включает два или более уровней со связью между уровнями или простирается латерально вдоль нерва. В дополнение к PN все субъекты исследования должны иметь либо положительный генетический тест на NF1, либо иметь хотя бы один другой диагностический критерий NF1, указанный ниже: (Консенсусная конференция NIH):

   • Шесть или более пятен caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait (более или равных 0,5 см у субъектов препубертатного возраста или более или равных 1,5 см у субъектов постпубертатного периода)
   • Веснушки в подмышечной впадине или в паху
   • Глиома зрительного нерва
   • Два и более узла Лиша
   • Характерное костное поражение (дисплазия клиновидной кости или дисплазия или истончение кортикального слоя длинных костей)
   • Родственник первой степени родства с NF1

3. Измеримое заболевание: пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое PN, определяемое как поражение размером не менее 3 см в одном измерении. Пациенты, перенесшие операцию по удалению PN, имеют право на участие, при условии, что PN было не полностью удалено и поддается измерению.

   Фаза II: Измеримость и пригодность для объемного МРТ-анализа целевого PN должны быть подтверждены в NCI POB до регистрации пациента. Целевое PN будет определяться как клинически наиболее значимое PN, которое должно поддаваться объемному МРТ-анализу. PN будет классифицироваться как типичное PN по сравнению с узловым PN по сравнению с солитарным узловым PN до зачисления.

4. Предшествующая терапия: пациенты с NF1 будут иметь право на участие в исследовании только в том случае, если полная резекция опухоли не считается осуществимой без значительного риска или заболеваемости.

   • Поскольку стандартной эффективной химиотерапии для пациентов с NF1 и PN не существует, пациенты могут проходить лечение в рамках этого исследования без предшествующей медикаментозной терапии, направленной на их PN.
   • Поскольку ожидается, что селуметиниб не будет вызывать существенной миелосупрессии, не будет ограничений на количество предшествующих миелосупрессивных режимов для PN или других опухолевых проявлений, связанных с NF1, таких как глиома зрительного нерва.
   • Пациенты, которые ранее получали исследуемые препараты или биологическую терапию, такую ​​как типифарниб, пирфенидон, пег-интрон, сорафениб, иматиниб или другие таргетные препараты, имеют право на регистрацию. С момента получения медикаментозной терапии, направленной на ПП, должно пройти не менее 4 недель. Пациенты, которые получали предшествующую медикаментозную терапию по поводу своего PN, должны были оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей терапии до степени ниже или равной 1 перед включением в это исследование.
   • Факторы роста, которые поддерживают количество или функцию тромбоцитов или лейкоцитов, не должны вводиться в течение 7 дней до включения в исследование.
   • До включения в исследование должно пройти не менее 6 недель с тех пор, как пациент получил какую-либо предыдущую лучевую терапию.
   • После любой операции должно пройти не менее 4 недель с признаками хорошего заживления раны.
5. Состояние работоспособности: пациенты в возрасте старше 16 лет должны иметь уровень работоспособности по Карновскому не менее 70%, а дети младше 16 лет должны иметь работоспособность по Лански не менее 70%. Пациенты, которые прикованы к инвалидной коляске из-за паралича, вторичного по отношению к плексиформной нейрофиброме, должны считаться амбулаторными, когда они находятся в инвалидной коляске. Точно так же пациенты с ограниченной подвижностью вследствие потребности в механической поддержке (например, PN дыхательных путей, требующей трахеостомии или CPAP) также будут считаться амбулаторными для целей исследования.
6. Гематологическая функция: абсолютное количество нейтрофилов у пациентов должно быть больше или равно 1500/(микро)л, гемоглобина больше или равно 9 г/дл и тромбоцитов больше или равно 100 000/(микро)л.
7. Функция печени. У пациентов должен быть билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормы для данного возраста, за исключением синдрома Жильбера, а АСТ/АЛТ в пределах менее или равной 3-кратной верхней границе нормы.

8. Функция почек. Пациенты должны иметь клиренс креатинина или радиоизотопную СКФ не менее 60 мл/мин/1,73 м2 или нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста, как описано ниже.

   Возраст (лет)/Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл):

   Возраст меньше или равен 5/Максимальный сывороточный креатинин 0,8 мг/дл

   Возраст от 5 до менее 10 лет/ Максимальный уровень креатинина в сыворотке 1,0 мг/дл

   Возраст от 10 лет до 15 лет или меньше / Максимальный уровень креатинина в сыворотке 1,2 мг/дл

   Возраст старше 15 лет/ Максимальный уровень креатинина в сыворотке 1,5 мг/дл

9. Сердечная функция: Нормальная фракция выброса (ЭХО или МРТ сердца) больше или равна 53% (или норме учреждения; если указан диапазон, то будет использоваться верхнее значение диапазона); QTcF меньше или равно 450 мс.

10. Адекватное артериальное давление определяется как:

    Артериальное давление (АД) ниже или равное 95-му процентилю для возраста, роста и пола, измеренное, как описано в (Приложение IB). Адекватное кровяное давление может быть достигнуто с помощью лекарств для лечения гипертонии.

11. Информированное согласие: диагностические или лабораторные исследования, проводимые исключительно для определения права на участие в этом исследовании, должны проводиться только после получения письменного информированного согласия от всех пациентов или их законных опекунов (если пациент
12. Готовность избегать чрезмерного пребывания на солнце и использовать адекватную защиту от солнца, если ожидается пребывание на солнце.
13. Готовность избегать употребления в пищу грейпфрутов и апельсинов (а также других продуктов, содержащих эти фрукты, напр. грейпфрутовый сок или мармелад) во время исследования, так как они могут повлиять на метаболизм селенутиниба.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Беременные или кормящие женщины исключаются из-за потенциального риска нежелательных явлений для плода и тератогенных побочных эффектов исследуемого агента. Тесты на беременность должны быть проведены до зачисления для всех женщин детородного возраста в соответствии с институциональными стандартами (у субъектов NIH 9 лет и старше или у тех, у кого наблюдается половое созревание). Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью.
2. Фаза I: Пациенты, которые предвидят необходимость хирургического вмешательства в течение первых трех циклов (3 месяца), поскольку хирургическое вмешательство в период оценки DLT может повлиять на анализ приверженности и/или сделать субъекта бесценным.
3. Использование исследуемого агента в течение последних 30 дней.
4. Продолжающаяся лучевая терапия, химиотерапия, гормональная терапия, направленная на опухоль, иммунотерапия или биологическая терапия.
5. Будут исключены любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, активной инфекции, активного геморрагического диатеза или трансплантации почки, включая любого пациента с известным гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Могут быть включены пациенты с ВИЧ с адекватным количеством CD4, не нуждающиеся в антиретровирусных препаратах.
6. Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.
7. Невозможность проглотить капсулы, так как капсулы невозможно раздавить или сломать.
8. Невозможность прохождения МРТ и/или противопоказания к МРТ-обследованиям по протоколу МРТ. Протезы, ортопедические или зубные скобы, которые могут помешать объемному анализу целевого PN на МРТ.
9. Рефрактерная тошнота и рвота, хроническое заболевание желудочно-кишечного тракта (например, воспалительное заболевание кишечника) или обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию.
10. Предшествующее лечение селуметинибом или другим специфическим ингибитором MEK1/2 (если субъект не соответствует критериям для повторного лечения.
11. Доказательства глиомы зрительного нерва, злокачественной глиомы, злокачественной опухоли оболочки периферического нерва или другого рака, требующего лечения химиотерапией или лучевой терапией.
12. Добавка с витамином Е более 100% рекомендуемой суточной дозы. Перед началом терапии следует прекратить прием любых поливитаминов, содержащих витамин Е.
13. Пациенты, не достигающие адекватного артериального давления, несмотря на антигипертензивную терапию для контроля артериального давления.
14. Сердечная функция: а) известное наследственное заболевание коронарных артерий, б) симптоматическая сердечная недостаточность (классы NYHA II-IV, предшествовавшая или текущая кардиомиопатия, или тяжелый клапанный порок сердца), в) предшествующая или текущая кардиомиопатия, г) тяжелая клапанная болезнь сердца, 3) анамнез мерцательной аритмии

15. Офтальмологические состояния:

    1. Текущая или прошлая история центральной серозной ретинопатии
    2. Текущая или прошлая история окклюзии вен сетчатки
    3. Известное внутриглазное давление (ВГД) выше 21 мм рт. ст. (или ВГН с поправкой на возраст) или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД); Пациенты с известной глаукомой и повышенным ВГД, которые не имеют осмысленного зрения (только светоощущение или нет светоощущения) и не испытывают боли, связанной с глаукомой, могут иметь право на участие после обсуждения с руководителем исследования.
    4. Субъекты с любыми другими значительными отклонениями при офтальмологическом обследовании должны обсуждаться с руководителем исследования для потенциального соответствия требованиям.
    5. Офтальмологические признаки, вторичные по отношению к длительно существующей глиоме зрительного пути (например, потеря зрения, бледность зрительного нерва или косоглазие) или длительно существующей орбито-височной PN (например, потеря зрения, косоглазие), НЕ будут считаться значимой аномалией для целей исследования. изучение
16. Известная тяжелая гиперчувствительность к селенутинибу или любому вспомогательному веществу селуметиниба или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, химический или биологический состав которых аналогичен селуметинибу.
17. Недавняя серьезная операция в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения, за исключением хирургического вмешательства для сосудистого доступа.
18. Любая неразрешенная хроническая токсичность со степенью CTC AE выше или равной 2 в результате терапии против NF1, за исключением алопеции.
19. Клиническое заключение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании.
20. Хотя это и не является критерием исключения, за исключением случаев, когда это считается клинически показанным, пациентам следует избегать приема других дополнительных неисследуемых препаратов, которые могут мешать исследуемым препаратам. В частности, пациентам следует избегать препаратов, которые, как известно, либо индуцируют, либо ингибируют активность печеночных микросомальных изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4, так как это может влиять на метаболизм селуметиниба.