신경계 종양이 있는 어린이를 위한 AZD6244 황산수소

-포함 기준:

1. 연령 I상: 전체 캡슐을 삼킬 수 있는 경우, 연구 등록 시점에 3세 이상 18세 이하. 유아를 포함한 연령 제한은 유아기 및 사춘기가 질병 진행의 가장 큰 위험으로 간주되고 셀루메티닙이 이 젊은 환자 그룹에게 가장 큰 혜택을 제공할 수 있기 때문에 선택되었습니다. 또한, 이 연구의 중요한 목적은 셀루메티닙이 성인에서 잘 연구되었기 때문에 소아 인구에서 셀루메티닙의 약동학을 특성화하는 것입니다.

   연령 단계 II: 2세 이상 18세 이하. BSA는 0.55m(2) 이상이며 전체 캡슐을 삼킬 수 있습니다.

2. 진단: NF1 및 수술 불가능한 PN이 있는 환자, PN의 중요한 구조의 둘러싸임 또는 근접성, 침습성 또는 높은 혈관성으로 인해 상당한 이환율의 위험 없이 외과적으로 완전히 제거할 수 없는 PN으로 정의됩니다. PN은 기도 또는 대혈관을 손상시킬 수 있는 두경부 병변, 상완 척수병증을 유발할 수 있는 척추주위 병변과 같은(단, 이에 국한되지는 않음) 심각한 이환율(계층 2)을 유발하거나(계층 2) 야기할 가능성이 있어야 합니다. 또는 신경 압박 및 기능 상실을 유발할 수 있는 요추 신경총 병변, 주요 기형(예: 안와 병변)을 초래할 수 있거나 현저하게 변형될 수 있는 병변, 사지 비대 또는 기능 상실을 유발하는 사지 병변 및 통증성 병변. 환자는 PN 관련 이환율에 따라 계층 1 또는 2에 등록됩니다.

   일관된 임상 및 방사선 소견이 있는 경우 종양의 조직학적 확인은 필요하지 않지만 PN의 악성 변성이 임상적으로 의심되는 경우 고려해야 합니다.

   PN은 신경의 길이를 따라 성장한 신경섬유종으로 정의되며 여러 다발과 가지를 포함할 수 있습니다. 척추 PN은 수준 사이의 연결 또는 신경을 따라 측면으로 확장되는 둘 이상의 수준을 포함합니다. PN 외에도 모든 연구 피험자는 NF1에 대해 양성 유전자 검사를 받거나 아래에 나열된 NF1에 대한 다른 진단 기준이 하나 이상 있어야 합니다. (NIH 합의 회의):

   • 6개 이상의 caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait macules (사춘기 전 대상자에서 0.5cm 이상 또는 사춘기 이후 대상자에서 1.5cm 이상)
   • 겨드랑이나 사타구니의 주근깨
   • 시신경교종
   • 두 개 이상의 Lisch 결절
   • 특징적인 뼈 병변(접형골 이형성증 또는 이형성증 또는 긴 뼈 피질의 얇아짐)
   • NF1의 1촌

3. 측정 가능한 질병: 환자는 한 차원에서 측정된 최소 3cm의 병변으로 정의되는 최소 하나의 측정 가능한 PN이 있어야 합니다. PN 절제를 위해 수술을 받은 환자는 PN이 불완전하게 절제되었고 측정 가능한 경우 자격이 있습니다.

   2단계: 대상 PN의 체적 MRI 분석에 대한 측정 가능성 및 적합성은 환자를 등록하기 전에 NCI POB로 확인되어야 합니다. 대상 PN은 임상적으로 가장 관련성이 높은 PN으로 정의되며, 체적 MRI 분석이 가능해야 합니다. PN은 등록 전에 전형적인 PN 대 결절성 PN 대 단독 결절성 PN으로 분류됩니다.

4. 사전 치료: NF1 환자는 완전한 종양 절제가 상당한 위험이나 이환율 없이 실행 가능하다고 간주되지 않는 경우에만 자격이 있습니다.

   • NF1 및 PN 환자에 대한 효과적인 표준 화학 요법이 없기 때문에 환자는 PN에 대한 사전 의료 요법을 받지 않고도 이 시험에서 치료를 받을 수 있습니다.
   • 셀루메티닙이 실질적인 골수 억제를 유발할 것으로 예상되지 않기 때문에 PN 또는 시신경교종과 같은 NF1과 관련된 기타 종양 증상에 대한 사전 골수억제 요법의 수에는 제한이 없습니다.
   • 이전에 tipifarnib, pirfenidone, Peg-Intron, sorafenib, imatinib 또는 기타 표적 요법과 같은 생물학적 제제 또는 생물학적 요법을 받은 적이 있는 환자는 등록할 수 있습니다. PN에 대한 약물 치료를 받은 후 최소 4주가 경과해야 합니다. PN에 대해 이전에 의료 치료를 받은 환자는 이 연구에 참여하기 전에 모든 이전 치료의 급성 독성 효과에서 등급 1 이하로 회복되어야 합니다.
   • 혈소판 또는 백혈구 수 또는 기능을 지원하는 성장 인자는 등록 전 7일 이내에 투여되지 않아야 합니다.
   • 환자가 이전에 방사선 요법을 받은 후 등록하기 전에 최소 6주가 경과해야 합니다.
   • 상처 치유가 양호하다는 증거와 함께 수술 후 최소 4주가 경과해야 합니다.
5. 성능 상태: 16세 이상의 환자는 Karnofsky 성능 수준이 70% 이상이어야 하고, 16세 미만 어린이는 Lansky 성능이 70% 이상이어야 합니다. 얼기형 신경섬유종에 이차적인 마비로 인해 휠체어에 묶여 있는 환자는 휠체어에 올라타 있을 때 걸을 수 있는 것으로 간주해야 합니다. 유사하게, 기계적인 지원(기관절개술 또는 CPAP가 필요한 기도 PN과 같은)이 이차적으로 필요한 이동성이 제한된 환자도 연구 목적을 위해 보행이 가능한 것으로 간주될 것입니다.
6. 혈액학적 기능: 환자는 절대 호중구 수가 1500/(micro)l 이상, 헤모글로빈이 9g/dl 이상, 혈소판이 100,000/(micro)l 이상이어야 합니다.
7. 간기능 : 빌리루빈이 길버트 증후군을 제외한 연령별 정상 상한치의 1.5배 이내, AST/ALT가 정상 상한치의 3배 이하이어야 함.

8. 신장 기능: 환자는 크레아티닌 청소율 또는 방사성동위원소 GFR이 60ml/min/1.73m(2) 이상이거나 아래에 설명된 연령을 기준으로 정상 혈청 크레아티닌이 있어야 합니다.

   연령(세)/최대 혈청 크레아티닌(mg/dL):

   5세 이하/최대 혈청 크레아티닌 0.8 mg/dL

   5세 이상 10세 이하/최대 혈청 크레아티닌 1.0 mg/dL

   10세 이상 15세 이하/최대 혈청 크레아티닌 1.2mg/dL

   15세 이상/ 최대 혈청 크레아티닌 1.5 mg/dL

9. 심장 기능: 정상 박출률(ECHO 또는 심장 MRI) 53% 이상(또는 제도적 정상; 범위가 주어지면 범위의 상한값이 사용됨); QTcF는 450msec 이하입니다.

10. 적절한 혈압은 다음과 같이 정의됩니다.

    (부록 IB)에 설명된 대로 측정한 연령, 키 및 성별에 대한 95번째 백분위수 이하의 혈압(BP). 고혈압 치료를 위한 약물을 사용하여 적절한 혈압을 달성할 수 있습니다.

11. 사전 동의: 이 시험에 대한 적격성을 결정하기 위해 독점적으로 수행되는 진단 또는 실험실 연구는 모든 환자 또는 법적 보호자로부터 서면 사전 동의를 얻은 후에만 수행되어야 합니다(환자가
12. 과도한 태양 노출을 피하고 태양 노출이 예상되는 경우 적절한 자외선 차단제를 사용하려는 의지.
13. 자몽 및 세비야 오렌지(또한 이러한 과일을 함유한 다른 제품, 예: 자몽 주스 또는 마멀레이드)가 셀루메티닙 대사에 영향을 미칠 수 있기 때문입니다.

제외 기준:

1. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성은 시험 물질의 태아 및 기형 유발 부작용의 잠재적 위험으로 인해 제외됩니다. 임신 테스트는 제도적 기준(9세 이상 NIH 피험자 또는 사춘기 발달을 보이는 피험자)에 따라 가임 가능한 모든 여성에 대해 등록 전에 받아야 합니다. 가임 가능성이 있는 남성 또는 여성은 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하지 않는 한 참여할 수 없습니다. 금욕은 허용되는 산아제한 방법입니다.
2. 1상: DLT 평가 기간 동안 외과적 개입이 순응도 분석에 영향을 미치거나 대상을 평가할 수 없게 만들 수 있으므로 처음 3주기(3개월) 내에 외과적 개입이 필요하다고 예상하는 환자.
3. 지난 30일 이내에 연구용 에이전트 사용.
4. 진행중인 방사선 요법, 화학 요법, 종양에 대한 호르몬 요법, 면역 요법 또는 생물학적 요법.
5. C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 걸린 것으로 알려진 환자를 포함하여 심각하거나 통제되지 않는 전신 질환, 활동성 감염, 활동성 출혈 체질 또는 신장 이식의 증거는 제외됩니다. CD4 수치가 적절하고 항레트로바이러스 약물이 필요하지 않은 HIV 환자가 등록될 수 있습니다.
6. 연구자의 의견으로는 연구의 안전성 모니터링 요건을 준수할 수 없는 환자.
7. 캡슐은 부수거나 깨질 수 없기 때문에 캡슐을 삼킬 수 없습니다.
8. MRI 프로토콜에 따른 MRI 검사에 대한 금기 및/또는 MRI를 받을 수 없음. MRI에서 대상 PN의 체적 분석을 방해하는 보철물 또는 정형외과 또는 치과 교정기.
9. 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장관 질환(예: 염증성 장 질환) 또는 적절한 흡수를 방해하는 상당한 장 절제술.
10. 셀루메티닙 또는 다른 특정 MEK1/2 억제제를 사용한 이전 치료(피험자가 재치료 기준을 충족하지 않는 한.
11. 시신경교종, 악성 신경교종, 악성 말초 신경초 종양 또는 화학 요법이나 방사선 요법으로 치료가 필요한 기타 암의 증거.
12. 일일 권장량의 100%보다 많은 비타민 E를 보충합니다. 비타민 E를 함유한 모든 종합 비타민제는 치료를 시작하기 전에 중단해야 합니다.
13. 혈압 조절을 위한 항고혈압제 치료에도 불구하고 적절한 혈압에 도달하지 못하는 환자.
14. 심장 기능: a) 알려진 유전성 관상동맥 질환, b) 증후성 심부전(NYHA Class II-IV 이전 또는 현재 심근병증 또는 중증 판막 심장 질환), c) 이전 또는 현재 심근병증, d) 중증 판막 심장 질환, 3) 병력 심방세동의

15. 안과적 상태:

    1. 중심장액망막병증의 현재 또는 과거력
    2. 망막 정맥 폐색의 현재 또는 과거 병력
    3. 21mmHg(또는 연령에 따라 조정된 ULN)보다 큰 알려진 안압(IOP) 또는 조절되지 않는 녹내장(IOP와 무관); 의미 있는 시력(빛 지각만 또는 빛 지각 없음)이 없고 녹내장과 관련된 통증을 경험하지 않는 알려진 녹내장 및 증가된 IOP가 있는 환자는 연구 의장과 논의한 후 자격이 있을 수 있습니다.
    4. 안과 검사에서 다른 중대한 이상이 있는 피험자는 잠재적 적격성에 대해 연구 의장과 논의해야 합니다.
    5. 장기간 지속된 시신경교종(예: 시력 상실, 시신경 창백 또는 사시) 또는 장기간 지속된 안와 측두엽 PN(예: 시력 상실, 사시)에 이차적인 안과적 소견은 다음 목적을 위해 중대한 이상으로 간주되지 않습니다. 연구
16. 셀루메티닙 또는 셀루메티닙의 부형제에 대한 알려진 심각한 과민성 또는 셀루메티닙과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
17. 혈관 접근을 위한 외과적 배치를 제외하고 연구 치료를 시작하기 전 최소 4주 이내에 최근의 주요 수술.
18. 탈모증을 제외하고 항-NF1 요법으로부터 CTC AE 등급이 2 이상인 해결되지 않은 만성 독성.
19. 환자가 연구에 참여해서는 안 된다는 연구자의 임상적 판단.
20. 배제 기준은 아니지만, 임상적으로 지시된 것으로 간주되지 않는 한, 환자는 연구 약물을 방해할 수 있는 다른 추가적인 비-연구 약물을 복용하는 것을 피해야 합니다. 특히 환자는 셀루메티닙의 대사를 방해할 수 있으므로 간 미세소체 동종효소 CYP1A2, CYP2C19 및 CYP3A4의 활성을 유도하거나 억제하는 것으로 알려진 약물을 피해야 합니다.