AZD6244 Síran vodíku pro děti s nádory nervového systému

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Věk Fáze I: více než 3 roky a méně než nebo rovný 18 let v době zápisu do studie, pokud je schopen spolknout celé tobolky. Věkové limity zahrnující malé děti byly zvoleny, protože rané dětství a puberta jsou považovány za největší riziko progrese onemocnění a selumetinib může této mladé skupině pacientů poskytnout největší přínos. Kromě toho je důležitým cílem této studie charakterizovat farmakokinetiku selumetinibu u pediatrické populace, protože byla dobře studována u dospělých.

   Věková fáze II: starší než 2 roky a mladší nebo rovný 18 letům. BSA větší nebo rovný 0,55 m(2) a schopný spolknout celé tobolky.

2. Diagnóza: Pacienti s NF1 a inoperabilní PN, definovanou jako PN, kterou nelze chirurgicky úplně odstranit bez rizika podstatné morbidity v důsledku opouzdření nebo těsné blízkosti vitálních struktur, invazivity nebo vysoké vaskularity PN. PN musí způsobit (vrstva 1) nebo mít potenciál způsobit (vrstva 2) významnou nemocnost, jako jsou (ale nejen) léze hlavy a krku, které by mohly ohrozit dýchací cesty nebo velké cévy, paraspinální léze, které mohou způsobit myelopatii brachiální nebo léze bederního plexu, které by mohly způsobit kompresi nervu a ztrátu funkce, léze, které by mohly vést k velké deformaci (např. orbitální léze) nebo jsou významně znetvořující, léze končetiny, které způsobují hypertrofii končetiny nebo ztrátu funkce, a bolestivé léze. Pacienti budou zařazeni do vrstvy 1 nebo 2 na základě morbidity související s PN.

   Histiologické potvrzení tumoru není nutné za přítomnosti konzistentních klinických a radiografických nálezů, ale mělo by být zváženo, pokud je klinicky podezření na maligní degeneraci PN.

   PN je definován jako neurofibrom, který rostl podél délky nervu a může zahrnovat více svazků a větví. Páteřní PN zahrnuje dvě nebo více úrovní se spojením mezi úrovněmi nebo procházející laterálně podél nervu. Kromě PN musí mít všechny subjekty studie buď pozitivní genetické testování na NF1, nebo alespoň jedno další diagnostické kritérium pro NF1 uvedené níže: (konference NIH Consensus):

   • Šest nebo více makul caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait (větší nebo rovné 0,5 cm u předpubertálních subjektů nebo větší nebo rovné 1,5 cm u postpubertálních subjektů)
   • Pihovatost v podpaží nebo v tříslech
   • Optický gliom
   • Dva nebo více Lischových uzlů
   • Výrazná kostní léze (dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti)
   • Příbuzný prvního stupně s NF1

3. Měřitelné onemocnění: Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou PN, definovanou jako léze o velikosti alespoň 3 cm měřená v jednom rozměru. Pacienti, kteří podstoupili operaci k resekci PN, jsou způsobilí za předpokladu, že PN byla neúplně resekována a je měřitelná.

   Fáze II: Měřitelnost a vhodnost pro volumetrickou MRI analýzu cílové PN musí být potvrzena NCI POB před zařazením pacienta. Cílová PN bude definována jako klinicky nejrelevantnější PN, která musí být přístupná pro volumetrickou MRI analýzu. PN bude před zařazením klasifikována jako typická PN versus nodulární PN versus solitární nodulární PN

4. Předchozí léčba: Pacienti s NF1 budou vhodní pouze tehdy, pokud kompletní resekce nádoru není považována za proveditelnou bez podstatného rizika nebo morbidity.

   • Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná standardní účinná chemoterapie pro pacienty s NF1 a PN, pacienti mohou být v této studii léčeni bez předchozí lékařské terapie zaměřené na jejich PN.
   • Vzhledem k tomu, že se neočekává, že selumetinib způsobí podstatnou myelosupresi, nebude počet předchozích myelosupresivních režimů pro PN nebo jiné nádorové projevy spojené s NF1, jako je optický gliom, omezen.
   • Pacienti, kteří dostávali předchozí hodnocená činidla nebo biologickou léčbu, jako je tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatinib nebo jiné cílené terapie, jsou způsobilí k zařazení. Od přijetí léčebné terapie zaměřené na PN musí uplynout alespoň 4 týdny. Před vstupem do této studie se pacienti, kteří dostali předchozí lékařskou terapii své PN, museli zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí terapie na stupeň nižší nebo rovný 1.
   • Růstové faktory, které podporují počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek, nesmí být podávány během 7 dnů před zařazením.
   • Před zařazením do studie musí uplynout alespoň 6 týdnů od doby, kdy pacient podstoupil předchozí radiační terapii.
   • Od jakékoli operace musí uplynout alespoň 4 týdny se známkami dobrého hojení ran.
5. Stav výkonnosti: Pacienti starší nebo rovna 16 letům musí mít výkonnostní úroveň podle Karnofského vyšší nebo rovnou 70 % a děti < 16 let musí mít výkonnost Lansky vyšší nebo rovnou 70 %. Pacienti, kteří jsou upoutáni na invalidní vozík kvůli paralýze sekundární k plexiformnímu neurofibromu, by měli být považováni za ambulantní, když jsou na invalidním vozíku. Podobně budou pro účely studie považováni za ambulantní také pacienti s omezenou pohyblivostí v důsledku potřeby mechanické podpory (jako je PN dýchacích cest vyžadující tracheostomii nebo CPAP).
6. Hematologická funkce: Pacienti musí mít absolutní počet neutrofilů větší nebo roven 1500/(mikro)l, hemoglobin větší nebo roven 9g/dl a krevní destičky větší nebo roven 100 000/(mikro)l.
7. Jaterní funkce: Pacienti musí mít bilirubin v rozmezí 1,5násobku horní hranice normálu pro daný věk, s výjimkou Gilbertova syndromu, a AST/ALT v rozmezí méně než nebo rovném 3násobku horní hranice normy.

8. Renální funkce: Pacienti musí mít clearance kreatininu nebo radioizotopovou GFR vyšší nebo rovnou 60 ml/min/1,73 m(2) nebo normální sérový kreatinin podle věku popsaného níže.

   Věk (roky)/Maximální sérový kreatinin (mg/dl):

   Věk menší nebo rovný 5/Maximální sérový kreatinin 0,8 mg/dl

   Věk vyšší než 5 až méně než nebo rovný 10/ Maximální sérový kreatinin 1,0 mg/dl

   Věk vyšší než 10 až méně než nebo rovný 15/ Maximální sérový kreatinin 1,2 mg/dl

   Věk vyšší než 15/ Maximální sérový kreatinin 1,5 mg/dl

9. Srdeční funkce: Normální ejekční frakce (ECHO nebo srdeční MRI) větší nebo rovna 53 % (nebo institucionální norma; je-li uvedeno rozmezí, použije se horní hodnota rozmezí); QTcF menší nebo rovno 450 ms.

10. Přiměřený krevní tlak definovaný jako:

    Krevní tlak (TK) menší nebo roven 95. percentilu pro věk, výšku a pohlaví měřený tak, jak je popsáno v (Příloha IB). Adekvátního krevního tlaku lze dosáhnout pomocí léků k léčbě hypertenze.

11. Informovaný souhlas: Diagnostické nebo laboratorní studie prováděné výhradně za účelem určení způsobilosti pro tuto studii musí být provedeny pouze po obdržení písemného informovaného souhlasu všech pacientů nebo jejich zákonných zástupců (pokud je pacient
12. Ochota vyhýbat se nadměrnému slunění a používat přiměřenou ochranu proti slunečnímu záření, pokud se sluneční záření očekává.
13. Ochota vyvarovat se požití grapefruitu a sevillských pomerančů (stejně jako dalších produktů obsahujících tyto plody, např. grapefruitový džus nebo marmeláda) během studie, protože mohou ovlivnit metabolismus selumetinibu.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Těhotné nebo kojící ženy jsou vyloučeny z důvodu potenciálního rizika fetálních a teratogenních nežádoucích účinků hodnocené látky. Těhotenské testy musí být získány před zápisem pro všechny ženy ve fertilním věku podle institucionálních standardů (u subjektů NIH ve věku 9 let a starších nebo u těch, které vykazují pubertální vývoj). Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody. Abstinence je přijatelnou metodou kontroly porodnosti.
2. Fáze I: Pacienti, kteří očekávají potřebu chirurgického zákroku během prvních tří cyklů (3 měsíce), protože chirurgický zákrok během období hodnocení DLT může ovlivnit analýzu adherence a/nebo učinit subjekt neocenitelným.
3. Použití zkoumané látky během posledních 30 dnů.
4. Probíhající radiační terapie, chemoterapie, hormonální terapie zaměřená na nádor, imunoterapie nebo biologická léčba.
5. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV), budou vyloučeny. Mohou být zařazeni pacienti s HIV, kteří mají dostatečný počet CD4 a nevyžadují antiretrovirovou medikaci.
6. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.
7. Neschopnost spolknout tobolky, protože tobolky nelze rozdrtit nebo zlomit.
8. Neschopnost podstoupit MRI a/nebo kontraindikace vyšetření MRI podle protokolu MRI. Protéza nebo ortopedická nebo zubní rovnátka, která by interferovala s volumetrickou analýzou cílové PN na MRI.
9. Refrakterní nauzea a zvracení, chronické onemocnění trávicího traktu (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci.
10. Předchozí léčba selumetinibem nebo jiným specifickým inhibitorem MEK1/2 (pokud subjekt nesplňuje kritéria pro opakovanou léčbu.
11. Důkaz o optickém gliomu, maligním gliomu, maligním nádoru pochvy periferního nervu nebo jiné rakovině vyžadující léčbu chemoterapií nebo radiační terapií.
12. Suplementace vitaminem E vyšší než 100 % denní doporučené dávky. Před zahájením léčby musí být vysazen jakýkoli multivitamin obsahující vitamin E.
13. Pacienti, kteří nedosahují adekvátního krevního tlaku navzdory antihypertenzní léčbě ke kontrole krevního tlaku.
14. Srdeční funkce: a) známá dědičná koronární choroba, b) symptomatické srdeční selhání (předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo těžká chlopenní srdeční choroba, NYHA třída II-IV), c) předchozí nebo současná kardiomyopatie, d) těžké chlopenní onemocnění, 3) anamnéza fibrilace síní

15. Oftalmologické stavy:

    1. Současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie
    2. Současná nebo minulá anamnéza okluze retinální žíly
    3. Známá nitrooční komprese (IOP) vyšší než 21 mmHg (nebo ULN upravená podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na IOP); Pacienti se známým glaukomem a zvýšeným NOT, kteří nemají smysluplné vidění (pouze vnímání světla nebo žádné vnímání světla) a nepociťují bolest související s glaukomem, mohou být vhodní po diskusi s vedoucím studie.
    4. Subjekty s jakoukoli jinou významnou abnormalitou při očním vyšetření by měly být prodiskutovány s vedoucím studie kvůli možné způsobilosti.
    5. Oftalmologické nálezy sekundární k dlouhotrvajícímu gliomu optické dráhy (jako je ztráta zraku, bledost zrakového nervu nebo strabismus) nebo dlouhotrvající orbito-temporální PN (jako je ztráta zraku, strabismus) NEBUDOU považovány za významnou abnormalitu pro účely studium
16. Známá těžká hypersenzitivita na selumetinib nebo kteroukoli pomocnou látku selumetinibu nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib.
17. Nedávný velký chirurgický zákrok během minimálně 4 týdnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou chirurgického umístění pro cévní přístup.
18. Jakákoli nevyřešená chronická toxicita s CTC AE stupněm vyšším nebo rovným 2 z anti-NF1 terapie, kromě alopecie.
19. Klinický úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie.
20. I když se nejedná o vylučovací kritérium, pokud to není považováno za klinicky indikované, pacienti by se měli vyvarovat užívání dalších dalších léků, které nejsou předmětem studie, které mohou interferovat se studovanými léky. Pacienti by se měli vyvarovat zejména léků, o kterých je známo, že buď indukují nebo inhibují aktivitu jaterních mikrozomálních izoenzymů CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4, protože to může interferovat s metabolismem selumetinibu.