AZD6244 Hidrogén-szulfát idegrendszeri daganatos gyermekek számára

- BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

1. Életkor I. fázis: 3 évnél nagyobb és 18 évnél fiatalabb vagy egyenlő a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában, ha képes lenyelni az egész kapszulát. A kisgyermekeket is magában foglaló korhatárt azért választották, mert a korai gyermekkort és a pubertást jelentik a betegség progressziójának legnagyobb kockázatának, és a szelumetinib nyújthatja a legtöbb előnyt ennek a fiatal betegcsoportnak. Ezen túlmenően, ennek a vizsgálatnak egy fontos célja a szelumetinib farmakokinetikájának jellemzése gyermekpopulációban, mivel felnőtteknél jól tanulmányozták.

   II. életkor: 2 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb. BSA nagyobb vagy egyenlő, mint 0,55 m(2), és képes lenyelni az egész kapszulákat.

2. Diagnózis: NF1-ben és inoperábilis PN-ben szenvedő betegek, akiket sebészileg nem lehet teljesen eltávolítani anélkül, hogy fennállna a jelentős morbiditás kockázata a PN létfontosságú struktúráinak beburkolása vagy közelsége, invazivitása vagy nagy vascularitása miatt. A PN-nek jelentős morbiditást kell okoznia (1. réteg) vagy okozhat (2. réteg), mint például (de nem kizárólagosan) a fej és a nyak elváltozásai, amelyek veszélyeztethetik a légutakat vagy a nagy ereket, a paraspinalis elváltozások, amelyek brachialis myelopathiát okozhatnak. vagy az ágyéki plexus elváltozások, amelyek idegösszenyomódást és funkcióvesztést okozhatnak, olyan elváltozások, amelyek súlyos deformációt okozhatnak (pl. orbitális elváltozások) vagy jelentős mértékben torzítanak, a végtagok olyan elváltozásai, amelyek végtaghipertrófiát vagy funkcióvesztést okoznak, és fájdalmas elváltozások. A betegeket a PN-hez kapcsolódó morbiditás alapján az 1. vagy 2. rétegbe sorolják be.

   Konzisztens klinikai és radiográfiai leletek jelenlétében nem szükséges a daganat szövettani megerősítése, de megfontolandó, ha klinikailag gyanítható a PN rosszindulatú degenerációja.

   A PN olyan neurofibrómát jelent, amely az ideg hosszában nőtt, és több szálat és ágat foglalhat magában. A gerinc PN két vagy több szintet foglal magában, amelyek kapcsolatban állnak a szintek között, vagy oldalirányban terjednek az ideg mentén. A PN-n kívül minden vizsgálati alanynak vagy pozitív genetikai teszttel kell rendelkeznie az NF1-re, vagy legalább egy másik, alább felsorolt ​​NF1-diagnosztikai kritériummal kell rendelkeznie: (NIH konszenzus konferencia):

   • Hat vagy több caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait makula (nagyobb vagy egyenlő, mint 0,5 cm prepubertás alanyoknál, vagy nagyobb vagy egyenlő, mint 1,5 cm posztpubertás alanyoknál)
   • Szeplő a hónaljban vagy az ágyékban
   • Optikai glioma
   • Két vagy több Lisch-csomó
   • Jellegzetes csontsérülés (a sphenoid csont diszplázia vagy diszplázia vagy a hosszú csontkéreg elvékonyodása)
   • Elsőfokú rokon NF1-gyel

3. Mérhető betegség: A betegeknek legalább egy mérhető PN-vel kell rendelkezniük, amely egy dimenzióban mérve legalább 3 cm-es elváltozás. A PN reszekciója céljából műtéten átesett betegek jogosultak arra, hogy a PN-t nem teljesen reszekálták, és mérhető.

   II. fázis: A cél PN mérhetőségét és volumetrikus MRI-elemzésére való alkalmasságát a beteg felvétele előtt meg kell erősíteni az NCI POB-val. A cél PN a klinikailag legrelevánsabb PN lesz, amelynek alkalmasnak kell lennie volumetriás MRI analízisre. A PN a beiratkozás előtt tipikus PN és noduláris PN és magányos noduláris PN osztályozásra kerül.

4. Előzetes terápia: Az NF1-ben szenvedő betegek csak akkor jogosultak, ha a tumor teljes reszekciója jelentős kockázat vagy morbiditás nélkül nem kivitelezhető.

   • Mivel nincs standard hatékony kemoterápia az NF1-ben és PN-ben szenvedő betegek számára, a betegek kezelhetők ebben a vizsgálatban anélkül, hogy előzetesen a PN-re irányuló orvosi kezelésben részesültek volna.
   • Mivel a szelumetinib várhatóan nem okoz jelentős mieloszuppressziót, nincs korlátozva a PN vagy más, NF1-hez kapcsolódó daganatos megnyilvánulások, például opticus glioma esetén alkalmazott mieloszuppresszív kezelések száma.
   • Azok a betegek jelentkezhetnek, akik korábban már részesültek vizsgálati szerekkel vagy biológiai terápiával, mint például tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatinib vagy más célzott terápia. Legalább 4 hétnek el kell telnie a PN-re irányuló orvosi kezelés óta. Azoknak a betegeknek, akik korábban PN-ük miatt orvosi kezelésben részesültek, az összes korábbi kezelés akut toxikus hatásaiból legalább 1-es fokozatra kell felépülniük, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekapcsolnának.
   • A thrombocyta- vagy fehérvérsejtszámot vagy -funkciót támogató növekedési faktorokat nem szabad beadni a felvételt megelőző 7 napon belül.
   • Legalább 6 hétnek el kell telnie a felvétel előtt, mióta a beteg bármilyen korábbi sugárkezelésben részesült.
   • Legalább 4 hétnek el kell telnie minden műtét óta, és a seb jól gyógyul.
5. Teljesítményállapot: A 16 évesnél idősebb betegek Karnofsky-teljesítményének legalább 70%-nak kell lennie, a 16 évesnél fiatalabb gyermekeknél pedig legalább 70%-nak kell lennie. A plexiform neurofibrómából eredő bénulás miatt tolószékhez kötött betegeket járószékben járó betegeknek kell tekinteni. Hasonlóképpen, a mechanikai támogatásra (például tracheostomiát vagy CPAP-t igénylő légúti PN) másodlagosan korlátozott mozgású betegeket is ambulánsnak kell tekinteni a vizsgálat szempontjából.
6. Hematológiai funkció: A betegek abszolút neutrofilszámának legalább 1500/(mikro)l, hemoglobinnak legalább 9 g/dl-nek és thrombocytaszámnak 100 000/(mikro)l-nél nagyobb vagy egyenlőnek kell lennie.
7. Májfunkció: A betegek bilirubinszintjének az életkor felső határának 1,5-szeresén belül kell lennie, kivéve a Gilbert-szindrómát, és az AST/ALT-értéknek a normálérték felső határának háromszorosán belül kell lennie.

8. Vesefunkció: A betegek kreatinin-clearance-ének vagy radioizotóp-GFR-jének legalább 60 ml/perc/1,73 m(2) vagy normál szérum kreatininszinttel kell rendelkeznie az alábbiakban leírt életkor alapján.

   Életkor (év)/Maximális szérum kreatinin (mg/dl):

   5 éves vagy annál kisebb életkor/Maximális szérum kreatinin 0,8 mg/dl

   5 év feletti életkor, 10 éves vagy annál kevesebb/ Maximális szérum kreatinin 1,0 mg/dl

   10 év feletti életkor, 15 éves vagy annál kevesebb/ Maximális szérum kreatinin 1,2 mg/dl

   15 év feletti életkor/ Maximális szérum kreatinin 1,5 mg/dl

9. Szívműködés: Normál ejekciós frakció (ECHO vagy szív MRI) legalább 53% (vagy az intézményi normálérték; ha tartományt adnak meg, akkor a tartomány felső értéke kerül felhasználásra); QTcF legfeljebb 450 msec.

10. A megfelelő vérnyomás meghatározása:

    Vérnyomás (BP), amely kisebb vagy egyenlő, mint az életkor, magasság és nem 95. percentilise, az (IB függelék) szerint mérve. A magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszeres kezeléssel megfelelő vérnyomást lehet elérni.

11. Tájékozott beleegyezés: A kizárólag a vizsgálatra való alkalmasság megállapítása érdekében végzett diagnosztikai vagy laboratóriumi vizsgálatokat csak az összes beteg vagy törvényes gyámja írásos beleegyezése után szabad elvégezni (ha a beteg
12. Hajlandóság elkerülni a túlzott napozást, és megfelelő fényvédő védőeszközt használni, ha a napsugárzás várható.
13. Hajlandóság elkerülni a grapefruit és a sevillai narancs (valamint más, ezeket a gyümölcsöket tartalmazó termékek, pl. grapefruitlé vagy lekvár) a vizsgálat során, mivel ezek befolyásolhatják a szelumetinib metabolizmusát.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

1. Terhes vagy szoptató nőstényeket kizártak a vizsgálati szer magzati és teratogén mellékhatásainak potenciális kockázata miatt. Terhességi tesztet kell végezni a felvétel előtt minden fogamzóképes nő esetében az intézményi előírásoknak megfelelően (9 éves és idősebb NIH alanyoknál, vagy pubertáskori fejlődést mutató személyeknél). Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek a hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába. Az absztinencia elfogadható fogamzásgátlási módszer.
2. I. fázis: Azok a betegek, akik előre látják a műtéti beavatkozás szükségességét az első három ciklusban (3 hónap), mivel a DLT értékelés időszakában végzett sebészeti beavatkozás befolyásolhatja az adherencia elemzését és/vagy értékelhetetlenné teheti az alanyt.
3. Vizsgálati szer használata az elmúlt 30 napban.
4. Folyamatos sugárterápia, kemoterápia, daganatra irányuló hormonterápia, immunterápia vagy biológiai terápia.
5. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre, aktív fertőzésre, aktív vérzéses diatézisre vagy vesetranszplantációra utaló bármely bizonyítékot kizárnak, beleértve a hepatitis C-ben vagy humán immundeficiencia vírusban (HIV) ismert betegeket is. Megfelelő CD4-számmal rendelkező, antiretrovirális gyógyszert nem igénylő HIV-fertőzött betegek bevonhatók.
6. Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.
7. A kapszulákat nem lehet lenyelni, mivel a kapszulákat nem lehet összetörni vagy eltörni.
8. Az MRI-vizsgálat képtelensége és/vagy MRI-vizsgálat ellenjavallata az MRI protokollt követően. Protézis vagy ortopédiai vagy fogászati ​​fogszabályozó, amely megzavarná a cél PN térfogati analízisét MRI-n.
9. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegség (pl. gyulladásos bélbetegség), vagy jelentős bélreszekció, amely kizárja a megfelelő felszívódást.
10. Előzetes szelumetinib- vagy más specifikus MEK1/2-gátló kezelés (kivéve, ha az alany megfelel az ismételt kezelés feltételeinek).
11. Látószervi glióma, rosszindulatú glióma, rosszindulatú perifériás ideghüvely daganat vagy más kemoterápiás vagy sugárterápiás kezelést igénylő rák.
12. A napi ajánlott adag 100%-ánál nagyobb E-vitamin-pótlás. A kezelés megkezdése előtt minden E-vitamint tartalmazó multivitamint le kell állítani.
13. Olyan betegek, akiknél a vérnyomás szabályozására alkalmazott vérnyomáscsökkentő terápia ellenére sem alakul ki megfelelő vérnyomás.
14. Szívműködés: a) ismert örökletes szívkoszorúér-betegség, b) Tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA II-IV. osztályú szívelégtelenség, korábbi vagy jelenlegi szívbillentyű-betegség, vagy súlyos szívbillentyű-betegség), c) Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia, d) súlyos szívbillentyű-betegség, 3) Anamnézis pitvarfibrilláció

15. Szemészeti állapotok:

    1. Centrális savós retinopátia jelenlegi vagy múltbeli története
    2. Jelenlegi vagy múltbeli retina véna elzáródás
    3. 21 Hgmm-nél nagyobb ismert intraokuláris nyomás (IOP) (vagy életkor szerint korrigált ULN) vagy kontrollálatlan glaukóma (a szemnyomástól függetlenül); Az ismert glaukómában és megnövekedett szemnyomásban szenvedő betegek, akiknek nincs jelentős látásuk (csak fényérzékelés vagy nincs fényérzékelés), és nem tapasztalnak a glaukómával összefüggő fájdalmat, a vizsgálati elnökkel folytatott megbeszélés után alkalmasak lehetnek.
    4. A szemészeti vizsgálat során bármilyen más jelentős eltérést észlelő alanyokat meg kell beszélni a vizsgálati elnökkel a lehetséges alkalmasság érdekében
    5. A hosszan tartó látóideg-glióma (például látásvesztés, látóideg sápadtság vagy strabismus) vagy a hosszú ideje fennálló orbito-temporalis PN (például látásvesztés, strabismus) miatti másodlagos szemészeti leletek NEM tekintendők jelentős rendellenességnek a vizsgálat szempontjából. a tanulmány
16. A szelumetinibbel vagy a szelumetinib bármely segédanyagával szembeni ismert súlyos túlérzékenység, vagy a szelumetinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
17. Legutóbbi jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 héten belül, kivéve az érrendszeri hozzáférést biztosító műtéti elhelyezést.
18. Bármilyen megoldatlan krónikus toxicitás, amelynek CTC AE fokozata 2-nél nagyobb vagy egyenlő az anti-NF1 terápiából, kivéve az alopeciát.
19. A vizsgáló klinikai megítélése, hogy a betegnek nem szabad részt vennie a vizsgálatban.
20. Bár nem kizárási feltétel, hacsak nem klinikailag indokolt, a betegeknek kerülniük kell az egyéb nem vizsgálati gyógyszerek szedését, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati gyógyszereket. A betegeknek különösen kerülniük kell azokat a gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy indukálják vagy gátolják a máj mirkroszómális CYP1A2, CYP2C19 és CYP3A4 izoenzimeinek aktivitását, mivel ezek befolyásolhatják a szelumetinib metabolizmusát.