AZD6244 Idrogeno solfato per bambini con tumori del sistema nervoso

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Età Fase I: maggiore di 3 anni e minore o uguale a 18 anni al momento dell'iscrizione allo studio, se in grado di deglutire capsule intere. I limiti di età che includono i bambini piccoli sono stati scelti perché la prima infanzia e la pubertà sono considerate i maggiori rischi di progressione della malattia e selumetinib può fornire il massimo beneficio a questo giovane gruppo di pazienti. Inoltre, un importante obiettivo di questo studio è quello di caratterizzare la farmacocinetica di selumetinib nella popolazione pediatrica poiché è stata ben studiata negli adulti.

   Età Fase II: maggiore di 2 anni e minore o uguale a 18 anni. BSA maggiore o uguale a 0,55 m(2) e in grado di ingoiare capsule intere.

2. Diagnosi: Pazienti con NF1 e PN inoperabile, definita come PN che non può essere completamente rimossa chirurgicamente senza rischio di sostanziale morbilità dovuta a rivestimento o stretta vicinanza a strutture vitali, invasività o alta vascolarizzazione della PN. La PN deve causare (strato 1) o avere il potenziale di causare (strato 2) morbilità significativa, come (ma non solo) lesioni della testa e del collo che potrebbero compromettere le vie aeree o i grossi vasi, lesioni paraspinali che possono causare mielopatia brachiale o lesioni del plesso lombare che potrebbero causare compressione del nervo e perdita di funzione, lesioni che potrebbero provocare deformità maggiori (ad es. lesioni orbitali) o sono significativamente deturpanti, lesioni dell'estremità che causano ipertrofia o perdita di funzione dell'arto e lesioni dolorose. I pazienti saranno arruolati nello strato 1 o 2 in base alla morbilità correlata alla PN.

   La conferma istiologica del tumore non è necessaria in presenza di risultati clinici e radiografici coerenti, ma dovrebbe essere presa in considerazione se si sospetta clinicamente una degenerazione maligna di una NP.

   Un PN è definito come un neurofibroma che è cresciuto lungo la lunghezza di un nervo e può coinvolgere più fasci e rami. Una PN spinale coinvolge due o più livelli con connessione tra i livelli o si estende lateralmente lungo il nervo. Oltre alla PN, tutti i soggetti dello studio devono avere un test genetico positivo per NF1 o avere almeno un altro criterio diagnostico per NF1 elencato di seguito: (conferenza di consenso NIH):

   • Sei o più macule caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait (maggiori o uguali a 0,5 cm nei soggetti prepuberali o maggiori o uguali a 1,5 cm nei soggetti post puberali)
   • Lentiggini all'ascella o all'inguine
   • Glioma ottico
   • Due o più noduli di Lisch
   • Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoide o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga)
   • Un parente di primo grado con NF1

3. Malattia misurabile: i pazienti devono avere almeno una PN misurabile, definita come una lesione di almeno 3 cm misurata in una dimensione. I pazienti sottoposti a intervento chirurgico per la resezione di una PN sono ammissibili a condizione che la PN sia stata resecata in modo incompleto e sia misurabile.

   Fase II: la misurabilità e l'idoneità per l'analisi MRI volumetrica della PN target devono essere confermate con l'NCI POB prima dell'arruolamento di un paziente. La PN target sarà definita come la PN clinicamente più rilevante, che deve essere suscettibile di analisi volumetrica MRI. La PN sarà classificata come PN tipica rispetto a PN nodulare rispetto a PN nodulare solitaria prima dell'arruolamento

4. Terapia precedente: i pazienti con NF1 saranno idonei solo se la resezione completa del tumore non è considerata fattibile senza rischi o morbilità sostanziali.

   • Poiché non esiste una chemioterapia efficace standard per i pazienti con NF1 e PN, i pazienti possono essere trattati in questo studio senza aver ricevuto una precedente terapia medica diretta alla loro PN.
   • Poiché non si prevede che selumetinib causi una mielosoppressione sostanziale, non vi sarà alcun limite al numero di precedenti regimi mielosoppressivi per la PN o altre manifestazioni tumorali associate a NF1 come il glioma ottico.
   • I pazienti che hanno ricevuto precedenti agenti sperimentali o terapia biologica, come tipifarnib, pirfenidone, Peg-Intron, sorafenib, imatinib o altre terapie mirate sono idonei per l'arruolamento. Devono essere trascorse almeno 4 settimane dal ricevimento della terapia medica diretta al PN. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia medica per la loro PN devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le terapie precedenti a un grado inferiore o uguale a 1 prima di entrare in questo studio.
   • I fattori di crescita che supportano il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi non devono essere stati somministrati entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
   • Devono essere trascorse almeno 6 settimane prima dell'arruolamento da quando il paziente ha ricevuto una precedente radioterapia.
   • Devono essere trascorse almeno 4 settimane da eventuali interventi chirurgici, con evidenza di buona guarigione della ferita.
5. Performance status: i pazienti di età superiore o uguale a 16 anni devono avere un livello di performance Karnofsky superiore o uguale al 70% e i bambini < 16 anni devono avere una performance Lansky superiore o uguale al 70%. I pazienti che sono costretti alla sedia a rotelle a causa della paralisi secondaria a un neurofibroma plessiforme dovrebbero essere considerati deambulanti quando sono in sedia a rotelle. Allo stesso modo, anche i pazienti con mobilità limitata secondaria alla necessità di supporto meccanico (come una PN delle vie aeree che richiede tracheostomia o CPAP) saranno considerati ambulatoriali ai fini dello studio.
6. Funzione ematologica: i pazienti devono avere una conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1500/(micro)l, emoglobina maggiore o uguale a 9g/dl e piastrine maggiore o uguale a 100.000/(micro)l.
7. Funzionalità epatica: i pazienti devono avere bilirubina entro 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età, ad eccezione della sindrome di Gilbert, e AST/ALT entro o pari a 3 volte il limite superiore della norma.

8. Funzionalità renale: i pazienti devono avere una clearance della creatinina o un radioisotopo GFR maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m(2) o una creatinina sierica normale in base all'età descritta di seguito.

   Età (anni)/Creatinina sierica massima (mg/dL):

   Età inferiore o uguale a 5/Creatinina sierica massima 0,8 mg/dL

   Età superiore a 5 a inferiore o uguale a 10/ Creatinina sierica massima 1,0 mg/dL

   Età superiore a 10 a inferiore o uguale a 15/ Creatinina sierica massima 1,2 mg/dL

   Età superiore a 15 anni/Creatinina sierica massima 1,5 mg/dL

9. Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione normale (ECHO o MRI cardiaca) maggiore o uguale al 53% (o al normale istituzionale; se viene fornito un intervallo, verrà utilizzato il valore superiore dell'intervallo); QTcF minore o uguale a 450 msec.

10. Pressione sanguigna adeguata definita come:

    Una pressione arteriosa (BP) inferiore o uguale al 95° percentile per età, altezza e sesso misurata come descritto in (Appendice IB). Una pressione sanguigna adeguata può essere raggiunta utilizzando farmaci per il trattamento dell'ipertensione.

11. Consenso informato: gli studi diagnostici o di laboratorio eseguiti esclusivamente per determinare l'idoneità a questo studio devono essere eseguiti solo dopo aver ottenuto il consenso informato scritto da tutti i pazienti o dai loro tutori legali (se il paziente è
12. Disponibilità a evitare un'eccessiva esposizione al sole e utilizzare un'adeguata protezione solare se si prevede l'esposizione al sole.
13. Disponibilità ad evitare l'ingestione di pompelmi e arance di Siviglia (così come altri prodotti contenenti questi frutti, ad es. succo di pompelmo o marmellata) durante lo studio, in quanto potrebbero influenzare il metabolismo di selumetinib.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse a causa dei potenziali rischi di eventi avversi fetali e teratogeni di un agente sperimentale. I test di gravidanza devono essere ottenuti prima dell'iscrizione per tutte le donne in età fertile secondo gli standard istituzionali (a soggetti NIH di età pari o superiore a 9 anni o che mostrano uno sviluppo puberale). Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite.
2. Fase I: Pazienti che prevedono la necessità di un intervento chirurgico entro i primi tre cicli (3 mesi), poiché l'intervento chirurgico durante il periodo di valutazione del DLT può influenzare l'analisi dell'aderenza e/o rendere il soggetto inestimabile.
3. Uso di un agente sperimentale negli ultimi 30 giorni.
4. Radioterapia in corso, chemioterapia, terapia ormonale diretta al tumore, immunoterapia o terapia biologica.
5. Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sarà escluso. Possono essere arruolati pazienti con HIV che hanno un'adeguata conta dei CD4, che non richiedono farmaci antiretrovirali.
6. Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
7. Incapacità di deglutire le capsule, poiché le capsule non possono essere frantumate o rotte.
8. Impossibilità di sottoporsi a risonanza magnetica e/o controindicazione per esami di risonanza magnetica secondo il protocollo di risonanza magnetica. Protesi o apparecchi ortopedici o dentali che potrebbero interferire con l'analisi volumetrica della PN target alla risonanza magnetica.
9. Nausea e vomito refrattari, malattia grastointestinale cronica (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che precluderebbe un assorbimento adeguato.
10. Trattamento precedente con selumetinib o un altro inibitore specifico di MEK1/2 (a meno che il soggetto non soddisfi i criteri per il ritrattamento.
11. Evidenza di glioma ottico, glioma maligno, tumore maligno della guaina del nervo periferico o altro tumore che richiede trattamento con chemioterapia o radioterapia.
12. Integrazione con vitamina E superiore al 100% della dose giornaliera raccomandata. Qualsiasi multivitaminico contenente vitamina E deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia.
13. Pazienti che non raggiungono una pressione arteriosa adeguata nonostante la terapia antipertensiva per il controllo della pressione arteriosa.
14. Funzionalità cardiaca: a) malattia coronarica ereditaria nota, b) insufficienza cardiaca sintomatica (cardiomiopatia NYHA di classe II-IV precedente o in corso, o cardiopatia valvolare grave), c) cardiomiopatia precedente o in corso, d) cardiopatia valvolare grave, 3) Anamnesi di fibrillazione atriale

15. Condizioni oftalmologiche:

    1. Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale
    2. Storia attuale o passata di occlusione della vena retinica
    3. Pressione intraoculare nota (IOP) superiore a 21 mmHg (o ULN aggiustato per età) o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP); I pazienti con glaucoma noto e aumento della pressione intraoculare che non hanno una visione significativa (solo percezione della luce o nessuna percezione della luce) e non avvertono dolore correlato al glaucoma, possono essere ammissibili dopo la discussione con il presidente dello studio.
    4. I soggetti con qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico dovrebbero essere discussi con la cattedra di studio per la potenziale ammissibilità
    5. Reperti oftalmologici secondari a glioma del percorso ottico di lunga data (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) o PN orbito-temporale di lunga data (come perdita della vista, strabismo) NON saranno considerati un'anomalia significativa ai fini di lo studio
16. Ipersensibilità grave nota a selumetinib o a qualsiasi eccipiente di selumetinib o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selumetinib.
17. Intervento chirurgico importante recente entro un minimo di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del posizionamento chirurgico per l'accesso vascolare.
18. Qualsiasi tossicità cronica irrisolta con grado CTC AE maggiore o uguale a 2 dalla terapia anti-NF1, ad eccezione dell'alopecia.
19. Giudizio clinico dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio.
20. Sebbene non sia un criterio di esclusione, a meno che non sia considerato clinicamente indicato, i pazienti devono evitare di assumere altri farmaci aggiuntivi non in studio che potrebbero interferire con i farmaci in studio. In particolare, i pazienti devono evitare farmaci noti per indurre o inibire l'attività degli isoenzimi microsomali epatici CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4, in quanto ciò potrebbe interferire con il metabolismo di selumetinib.