AZD6244 Hydrogensulfat til børn med tumorer i nervesystemet

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Alder Fase I: større end 3 år og mindre end eller lig med 18 år på tidspunktet for studietilmelding, hvis i stand til at sluge hele kapsler. Aldersgrænserne inklusive små børn blev valgt, fordi tidlig barndom og pubertet anses for at være den største risiko for sygdomsprogression, og selumetinib kan give størst fordel for denne unge gruppe af patienter. Derudover er et vigtigt formål med denne undersøgelse at karakterisere farmakokinetikken af ​​selumetinib i den pædiatriske population, da det er blevet grundigt undersøgt hos voksne.

   Aldersfase II: ældre end 2 år og under eller lig med 18 år. BSA større end eller lig med 0,55 m(2) og i stand til at sluge hele kapsler.

2. Diagnose: Patienter med NF1 og inoperabel PN, defineret som PN, der ikke kan fjernes kirurgisk fuldstændigt uden risiko for væsentlig morbiditet på grund af indkapsling af eller tæt på vitale strukturer, invasivitet eller høj vaskulæritet af PN. PN skal forårsage (stratum 1) eller have potentiale til at forårsage (stratum 2) signifikant morbiditet, såsom (men ikke begrænset til) hoved- og halslæsioner, der kan kompromittere luftvejene eller store kar, paraspinale læsioner, der kan forårsage myelopati brachial eller lumbale plexus læsioner, der kan forårsage nervekompression og funktionstab, læsioner, der kan resultere i større deformitet (f.eks. orbitale læsioner) eller er væsentligt skæmmende, læsioner i ekstremiteten, der forårsager ekstremitetshypertrofi eller funktionstab, og smertefulde læsioner. Patienter vil blive indskrevet i stratum 1 eller 2 baseret på PN-relateret morbiditet.

   Histiologisk bekræftelse af tumor er ikke nødvendig ved tilstedeværelse af konsistente kliniske og radiografiske fund, men bør overvejes, hvis der er klinisk mistanke om malign degeneration af en PN.

   En PN er defineret som et neurofibrom, der er vokset langs længden af ​​en nerve og kan involvere flere fascikler og grene. En spinal PN involverer to eller flere niveauer med forbindelse mellem niveauerne eller strækker sig lateralt langs nerven. Ud over PN skal alle forsøgspersoner have enten positiv genetisk testning for NF1 eller have mindst ét ​​andet diagnostisk kriterium for NF1 anført nedenfor: (NIH konsensuskonference):

   • Seks eller flere caf(SqrRoot)(Copyright)-au-lait macules (større end eller lig med 0,5 cm i præpubertale emner eller større end eller lig med 1,5 cm i post pubertale emner)
   • Fregner i aksillen eller lysken
   • Optisk gliom
   • To eller flere Lisch-knuder
   • En karakteristisk knoglelæsion (dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex)
   • En førstegradsslægtning med NF1

3. Målbar sygdom: Patienter skal have mindst én målbar PN, defineret som en læsion på mindst 3 cm målt i én dimension. Patienter, der blev opereret for resektion af en PN, er berettigede, forudsat at PN var ufuldstændigt resekeret og er målbar.

   Fase II: Målbarhed og egnethed til volumetrisk MR-analyse af mål-PN skal bekræftes med NCI POB før indskrivning af en patient. Mål-PN vil blive defineret som den klinisk mest relevante PN, som skal være modtagelig for volumetrisk MR-analyse. PN vil blive klassificeret som typisk PN versus nodulær PN versus solitary nodulær PN før tilmelding

4. Tidligere behandling: Patienter med NF1 vil kun være kvalificerede, hvis fuldstændig tumorresektion ikke anses for at være mulig uden væsentlig risiko eller morbiditet.

   • Da der ikke er nogen standard effektiv kemoterapi til patienter med NF1 og PN, kan patienter blive behandlet i dette forsøg uden forudgående medicinsk behandling rettet mod deres PN.
   • Da selumetinib ikke forventes at forårsage væsentlig myelosuppression, vil der ikke være nogen grænse for antallet af tidligere myelosuppressive regimer for PN eller andre tumormanifestationer forbundet med NF1 såsom optisk gliom.
   • Patienter, der har modtaget tidligere forsøgsmidler eller biologisk behandling, såsom tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatinib eller andre målrettede behandlinger, er kvalificerede til optagelse. Der skal være gået mindst 4 uger siden modtagelse af medicinsk behandling rettet til PN. Patienter, der tidligere har modtaget medicinsk behandling for deres PN, skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere behandling til mindre end eller lig med grad 1, før de går ind i denne undersøgelse.
   • Vækstfaktorer, der understøtter antallet af blodplader eller hvide blodlegemer eller funktion, må ikke være blevet administreret inden for 7 dage før indskrivning.
   • Der skal være gået mindst 6 uger før indskrivning, siden patienten tidligere har modtaget strålebehandling.
   • Der skal være gået mindst 4 uger siden enhver operation, med tegn på god sårheling.
5. Præstationsstatus: Patienter over eller lig med 16 år skal have et Karnofsky præstationsniveau på mere end eller lig med 70 %, og børn < 16 år skal have en Lansky præstation på mere end eller lig med 70 %. Patienter, der er kørestolsbundne på grund af lammelse sekundært til et plexiform neurofibrom, bør betragtes som ambulante, når de er oppe i deres kørestol. Tilsvarende vil patienter med begrænset mobilitet sekundært til behov for mekanisk støtte (såsom en luftvejs-PN, der kræver trakeostomi eller CPAP) også blive betragtet som ambulatoriske med henblik på undersøgelsen.
6. Hæmatologisk funktion: Patienter skal have et absolut neutrofiltal større end eller lig med 1500/(mikro)l, hæmoglobin større end eller lig med 9g/dl og blodplader større end eller lig med 100.000/(mikro)l.
7. Leverfunktion: Patienterne skal have bilirubin inden for 1,5 gange den øvre grænse for normal for alder, med undtagelse af Gilberts syndrom, og ASAT/ALAT inden for mindre end eller lig med 3 gange den øvre normalgrænse.

8. Nyrefunktion: Patienter skal have en kreatininclearance eller radioisotop GFR større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m(2) eller et normalt serumkreatinin baseret på alder beskrevet nedenfor.

   Alder (år)/maksimal serumkreatinin (mg/dL):

   Alder mindre end eller lig med 5/Maksimal serumkreatinin 0,8 mg/dL

   Alder større end 5 til mindre end eller lig med 10/ Maksimal serumkreatinin 1,0 mg/dL

   Alder over 10 til mindre end eller lig med 15/ Maksimal serumkreatinin 1,2 mg/dL

   Alder over 15/ Maksimal serumkreatinin 1,5 mg/dL

9. Hjertefunktion: Normal ejektionsfraktion (ECHO eller cardiac MRI) større end eller lig med 53 % (eller den institutionelle normal; hvis et interval er givet, vil den øvre værdi af området blive brugt); QTcF mindre end eller lig med 450 msek.

10. Tilstrækkeligt blodtryk defineret som:

    Et blodtryk (BP) mindre end eller lig med 95. percentilen for alder, højde og køn målt som beskrevet i (Bilag IB). Tilstrækkeligt blodtryk kan opnås ved hjælp af medicin til behandling af hypertension.

11. Informeret samtykke: Diagnostiske eller laboratorieundersøgelser, der udelukkende udføres for at bestemme berettigelse til dette forsøg, må kun udføres efter indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle patienter eller deres juridiske værger (hvis patienten er
12. Villighed til at undgå overdreven soleksponering og brug tilstrækkelig solcremebeskyttelse, hvis soleksponering forventes.
13. Vilje til at undgå indtagelse af grapefrugt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter, der indeholder disse frugter, f.eks. grapefrugtjuice eller marmelade) under undersøgelsen, da disse kan påvirke selumetinib metabolisme.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Gravide eller ammende kvinder er udelukket på grund af potentielle risici for føtale og teratogene bivirkninger af et forsøgsmiddel. Graviditetstests skal indhentes før tilmelding for alle kvinder i den fødedygtige alder i henhold til institutionelle standarder (hos NIH-personer 9 år og ældre eller dem, der viser pubertetsudvikling). Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode. Afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode.
2. Fase I: Patienter, der forudser behovet for kirurgisk indgreb inden for de første tre cyklusser (3 måneder), da kirurgisk indgreb i perioden med DLT-evaluering kan påvirke analysen af ​​adhærens og/eller gøre forsøgspersonen uvurderlig.
3. Brug af et forsøgsmiddel inden for de seneste 30 dage.
4. Løbende strålebehandling, kemoterapi, hormonbehandling rettet mod tumoren, immunterapi eller biologisk terapi.
5. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, inklusive enhver patient, der vides at have hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV), vil blive udelukket. Patienter med HIV, som har tilstrækkeligt CD4-tal, som ikke kræver antiretroviral medicin, kan blive indskrevet.
6. Patienter, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.
7. Manglende evne til at sluge kapsler, da kapsler ikke kan knuses eller knækkes.
8. Manglende evne til at gennemgå MR og/eller kontraindikation for MR-undersøgelser efter MR-protokollen. Proteser eller ortopædiske eller tandbøjler, der ville interferere med volumetrisk analyse af mål-PN på MR.
9. Refraktær kvalme og opkastning, kronisk grastointestinal sygdom (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption.
10. Tidligere behandling med selumetinib eller en anden specifik MEK1/2-hæmmer (medmindre forsøgspersonen opfylder kriterierne for genbehandling.
11. Tegn på optisk gliom, malignt gliom, malignt perifer nerveskedetumor eller anden cancer, der kræver behandling med kemoterapi eller strålebehandling.
12. Tilskud med E-vitamin større end 100 % af den daglige anbefalede dosis. Ethvert multivitamin, der indeholder vitamin E, skal stoppes før påbegyndelse af behandlingen.
13. Patienter, der ikke opnår tilstrækkeligt blodtryk på trods af antihypertensiv behandling til kontrol af blodtrykket.
14. Hjertefunktion: a) kendt arvelig koronarsygdom, b) Symptomatisk hjertesvigt (NYHA klasse II-IV tidligere eller aktuel kardiomyopati, eller alvorlig hjerteklapsygdom), c) Tidligere eller nuværende kardiomyopati, d) Alvorlig hjerteklapsygdom, 3) Anamnese af atrieflimren

15. Oftalmologiske tilstande:

    1. Nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati
    2. Nuværende eller tidligere historie med retinal veneokklusion
    3. Kendt intraokulært tryk (IOP) større end 21 mmHg (eller ULN justeret efter alder) eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP); Patienter med kendt glaukom og øget IOP, som ikke har meningsfuldt syn (kun lysopfattelse eller ingen lysopfattelse) og ikke oplever smerter relateret til glaukom, kan være berettigede efter drøftelse med studielederen.
    4. Emner med enhver anden væsentlig abnormitet ved oftalmisk undersøgelse bør diskuteres med studielederen for potentiel berettigelse
    5. Oftalmologiske fund sekundært til langvarig optisk pathway gliom (såsom synstab, synsnervebleghed eller strabismus) eller langvarig orbito-temporal PN (såsom synstab, strabismus) vil IKKE blive betragtet som en væsentlig abnormitet mht. Studiet
16. Kendt svær overfølsomhed over for selumetinib eller ethvert hjælpestof af selumetinib eller allergiske reaktioner i anamnesen, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selumetinib.
17. Nylig større operation inden for minimum 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af kirurgisk placering for vaskulær adgang.
18. Enhver uafklaret kronisk toksicitet med CTC AE-grad større end eller lig med 2 fra anti-NF1-behandling, undtagen alopeci.
19. Klinisk vurdering fra investigator, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen.
20. Selvom det ikke er et udelukkelseskriterium, bør patienter, medmindre det anses for klinisk indiceret, undgå at tage andre yderligere ikke-undersøgelsesmedicin, som kan interferere med undersøgelsesmedicinen. Patienter bør især undgå medicin, der vides at enten inducere eller hæmme aktiviteten af ​​de hepatiske mirkrosomale isoenzymer CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4, da dette kan interferere med metabolismen af ​​selumetinib.