Étude du mésylate PWT33597 chez des sujets atteints de tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes ≥ 18 ans.
2. Tumeur solide avancée confirmée pathologiquement ou lymphome malin pour lequel un traitement standard dont il a été prouvé qu'il apporte un bénéfice clinique n'existe pas ou n'est plus efficace.
3. État de performance de l'Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
4. Maladie évaluable, soit mesurable à l'examen physique ou à l'imagerie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1), soit selon les critères de l'International Working Group (IWG) Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, soit selon le(s) marqueur(s) tumoral(s) informatif(s) ).

5. Valeurs de laboratoire lors du dépistage :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 ;
   • Plaquettes ≥100 000/mm3 ;
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ;
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 × la LSN ;
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 × la LSN ;
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine mesurée ≥ 60 mL/min ; et
   • Test bêta-hCG sérique négatif chez les femmes en âge de procréer (définies comme des femmes âgées de ≤ 50 ans ou ayant des antécédents d'aménorrhée pendant ≤ 12 mois avant l'entrée dans l'étude).

6. Les patients atteints d'un cancer primitif du foie ou de métastases hépatiques sont éligibles à l'inscription, à condition que, lors du dépistage, les critères suivants soient remplis :

   • La bilirubine totale n'est pas supérieure à la LSN ;
   • L'AST et l'ALT sont chacune ≤ 5 × la LSN ;
   • Un dysfonctionnement hépatique sévère (Child-Pugh Classe B ou C) n'est pas présent ; et
   • Les patients ayant des antécédents d'hémorragie œsophagienne ont des varices qui ont été sclérosées ou baguées et aucun épisode hémorragique n'est survenu au cours des 6 mois précédents.
7. S'il y a des antécédents de métastases cérébrales traitées par radiothérapie, la radiothérapie doit avoir eu lieu au moins 6 semaines avant l'inscription et la maladie métastatique doit être stable depuis la fin.
8. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit et de se conformer aux exigences de l'étude.

9. De plus, les sujets inscrits à la phase de confirmation de dose doivent répondre aux critères suivants :

   • Pour les sujets atteints de tumeurs solides, maladie mesurable, en utilisant RECIST v1.1 ;
   • Pour les sujets atteints de lymphome malin, au moins 1 lésion clairement mesurable et > 1,5 cm de diamètre transversal dans 2 dimensions perpendiculaires, selon les critères des critères de réponse révisés du groupe de travail international pour le lymphome malin ;
   • Aucun traitement antérieur avec un inhibiteur expérimental PI3K, PI3K/mTOR, AKT ou mTORC1/mTORC2 (un traitement antérieur par temsirolimus, évérolimus ou ridaforolimus est autorisé) ;
   • Pour les sujets atteints d'un cancer colorectal, preuve de l'absence de mutation dans KRAS et BRAF, sauf approbation contraire du promoteur.
   • Bloc tissulaire ou confirmation par biopsie de la mutation PI3K alpha sur le génotypage tumoral.
   • Tumeur accessible pour une biopsie ou une cytologie avant et après le traitement (dans un sous-ensemble d'au moins 5 sujets dans chaque type de tumeur spécifique).

Critère d'exclusion:

1. Toute chimiothérapie, thérapie médicamenteuse immunomodulatrice, hormonothérapie antinéoplasique, thérapie immunosuppressive, corticostéroïdes > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent (sauf s'ils sont administrés pour prévenir les réactions au produit de contraste pendant les procédures radiographiques) ou traitement par facteur de croissance (p. ex., érythropoïétine) dans les 14 jours avant le début du médicament à l'étude.
2. Présence d'une toxicité aiguë ou chronique d'une chimiothérapie antérieure, à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie périphérique, qui ne s'est pas résolue à un grade ≤ 1, tel que déterminé par les critères communs de toxicité du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE) v 4.0
3. Réception de plus de 5 régimes antérieurs de chimiothérapie cytotoxique à moins que l'approbation préalable ne soit accordée par le promoteur.
4. Radiothérapie dans les 4 semaines précédant la ligne de base.
5. Réception de radiothérapie à > 25 % de la moelle osseuse.
6. Histoire de l'allogreffe de cellules souches.
7. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude.
8. Espérance de vie <12 semaines.
9. Infection active nécessitant un traitement systémique.
10. Diabète sucré insulinodépendant ou présence d'une glycémie à jeun persistante > 160 mg/dL.
11. Virus de l'immunodéficience humaine connu ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise.
12. Hépatite active connue B ou C ou autre maladie hépatique active (autre qu'une tumeur maligne).
13. Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (Classification 3 ou 4 de la New York Heart Association), angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, pontage aortocoronarien/périphérique, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude.
14. Antécédents ou troubles du rythme cardiaque en cours nécessitant un traitement, fibrillation auriculaire de tout grade ou allongement persistant de l'intervalle QTc (Fridericia) à> 450 msec pour les hommes ou> 470 msec pour les femmes.
15. Malignité antérieure, à l'exception du carcinome non basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus, à moins que la tumeur n'ait été traitée à visée curative plus de 2 ans avant l'entrée à l'étude.
16. Traitement concomitant ou utilisation anticipée d'agents pharmaceutiques ou à base de plantes qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes du cytochrome P450 3A4, sauf approbation du promoteur.
17. Utilisation de tout agent expérimental dans les 4 semaines suivant la ligne de base.
18. Femelle gestante ou allaitante.
19. Femmes en âge de procréer, à moins qu'elles n'acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives doubles qui, de l'avis de l'investigateur principal, sont efficaces et adéquates pour la situation de ce patient pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois par la suite.
20. Hommes qui s'associent à une femme en âge de procréer, à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives doubles efficaces (c'est-à-dire un préservatif, avec une partenaire féminine utilisant une méthode orale, injectable ou barrière) pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après.
21. Toute affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, peut interférer avec le processus de consentement éclairé et/ou le respect des exigences de l'étude, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.