Untersuchung von PWT33597-Mesylat bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Pathologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor oder malignes Lymphom, für das eine Standardtherapie mit nachgewiesenem klinischem Nutzen nicht existiert oder nicht mehr wirksam ist.
3. Leistungsstatus der Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) von ≤1
4. Auswertbare Erkrankung, entweder messbar bei körperlicher Untersuchung oder Bildgebung anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) oder anhand der Kriterien der International Working Group (IWG) Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma oder anhand informativer Tumormarker ).

5. Laborwerte beim Screening:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 /mm3;
   • Blutplättchen ≥100.000/mm3;
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × die obere Normgrenze (ULN);
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 × ULN;
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN;
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder eine gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min; Und
   • Negativer Serum-Beta-hCG-Test bei Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen im Alter von ≤ 50 Jahren oder Vorgeschichte von Amenorrhoe für ≤ 12 Monate vor Studieneintritt).

6. Patienten mit primärem Leberkrebs oder Lebermetastasen können aufgenommen werden, sofern beim Screening die folgenden Kriterien erfüllt sind:

   • Das Gesamtbilirubin ist nicht höher als die ULN;
   • AST und ALT sind jeweils ≤5 × ULN;
   • Eine schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) liegt nicht vor; Und
   • Patienten mit Ösophagusblutungen in der Vorgeschichte haben sklerosierte oder gebänderte Varizen, und es sind in den letzten 6 Monaten keine Blutungsepisoden aufgetreten.
7. Wenn in der Vorgeschichte Hirnmetastasen mit Strahlentherapie behandelt wurden, muss die Strahlentherapie mindestens 6 Wochen vor der Einschreibung stattgefunden haben und die metastasierende Erkrankung muss seit Abschluss stabil gewesen sein.
8. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen.

9. Darüber hinaus müssen Probanden, die in die Dosisbestätigungsphase aufgenommen werden, die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Für Probanden mit soliden Tumoren, messbarer Krankheit, unter Verwendung von RECIST v1.1;
   • Bei Personen mit malignem Lymphom mindestens 1 deutlich messbare Läsion und > 1,5 cm Querdurchmesser in 2 senkrechten Dimensionen gemäß den Kriterien für die überarbeiteten Ansprechkriterien der International Working Group für malignes Lymphom;
   • Keine vorherige Behandlung mit einem in der Prüfung befindlichen PI3K-, PI3K/mTOR-, AKT- oder mTORC1/mTORC2-Inhibitor (eine vorherige Behandlung mit Temsirolimus, Everolimus oder Ridaforolimus ist zulässig);
   • Für Probanden mit Darmkrebs Nachweis des Fehlens einer Mutation in KRAS und BRAF, sofern nicht anders vom Sponsor genehmigt.
   • Gewebeblock- oder Biopsiebestätigung der PI3K-Alpha-Mutation bei der Tumor-Genotypisierung.
   • Tumor zugänglich für Biopsie oder Zytologie vor und nach der Behandlung (in einer Untergruppe von mindestens 5 Probanden in jedem spezifischen Tumortyp).

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche Chemotherapie, immunmodulatorische medikamentöse Therapie, antineoplastische Hormontherapie, immunsuppressive Therapie, Kortikosteroide > 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent (sofern nicht verabreicht, um Kontrastmittelreaktionen während radiographischer Verfahren zu verhindern) oder Behandlung mit Wachstumsfaktoren (z. B. Erythropoetin) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
2. Vorhandensein einer akuten oder chronischen Toxizität einer vorherigen Chemotherapie, mit Ausnahme von Alopezie oder peripherer Neuropathie, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist, wie durch das National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0 bestimmt
3. Erhalt von mehr als 5 früheren Schemata einer zytotoxischen Chemotherapie, es sei denn, der Sponsor hat eine vorherige Genehmigung erteilt.
4. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn.
5. Erhalt einer Strahlentherapie von > 25 % des Knochenmarks.
6. Geschichte der Stammzellallotransplantation.
7. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
8. Lebenserwartung < 12 Wochen.
9. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
10. Insulinpflichtiger Diabetes mellitus oder anhaltender Nüchternblutzucker > 160 mg/dL.
11. Bekanntes humanes Immundefizienzvirus oder eine mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom in Zusammenhang stehende Krankheit.
12. Bekannte aktive Hepatitis B oder C oder andere aktive Lebererkrankung (außer Malignität).
13. Unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifikation 3 oder 4), Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall, koronare/periphere Arterien-Bypass-Operation, transitorische ischämische Attacke oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.
14. Vorgeschichte oder anhaltende behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern jeden Grades oder anhaltende Verlängerung des QTc (Fridericia)-Intervalls auf > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen.
15. Frühere Malignität, mit Ausnahme von Nicht-Basalzellkarzinom der Haut oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses, es sei denn, der Tumor wurde mehr als 2 Jahre vor Studienbeginn mit kurativer Absicht behandelt.
16. Gleichzeitige Behandlung mit oder geplante Anwendung von pharmazeutischen oder pflanzlichen Wirkstoffen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4-Enzymen sind, sofern nicht vom Sponsor genehmigt.
17. Verwendung von Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn.
18. Schwangere oder stillende Frau.
19. Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, sie erklären sich damit einverstanden, duale Verhütungsmethoden anzuwenden, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate danach wirksam und für die Umstände dieser Patientin angemessen sind.
20. Männer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter zusammenarbeiten, es sei denn, sie erklären sich damit einverstanden, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate danach wirksame duale Verhütungsmethoden (dh ein Kondom, mit der Partnerin die orale, injizierbare oder Barrieremethode) anzuwenden.
21. Jede schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen kann, kann den Einwilligungsprozess und/oder die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen oder beeinträchtigen die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.