Studie av PWT33597 mesylat hos personer med avanserte maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Hanner og kvinner ≥18 år.
2. Patologisk bekreftet avansert solid svulst eller malignt lymfom som standardbehandling som er bevist å gi klinisk fordel ikke eksisterer eller ikke lenger er effektiv.
3. Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤1
4. Evaluerbar sykdom, enten målbar ved fysisk undersøkelse eller bildediagnostikk ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST v1.1), eller etter kriteriene til International Working Group (IWG) Revised Response Criteria for malignt lymfom, eller ved informativ(e) tumormarkør(er) ).

5. Laboratorieverdier ved screening:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥1500 /mm3;
   • Blodplater ≥100 000/mm3;
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN);
   • AST (SGOT) ≤2,5 × ULN;
   • ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN;
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller en målt kreatininclearance ≥60 mL/min; og
   • Negativ serum beta-hCG-test hos kvinner i fertil alder (definert som kvinner ≤50 år eller historie med amenoré i ≤12 måneder før studiestart).

6. Pasienter med primær leverkreft eller levermetastaser er kvalifisert til å registrere seg, forutsatt at følgende kriterier er oppfylt ved screening:

   • Totalt bilirubin er ikke høyere enn ULN;
   • AST og ALT er hver ≤5 × ULN;
   • Alvorlig leverdysfunksjon (Child-Pugh klasse B eller C) er ikke tilstede; og
   • Pasienter med en historie med esophageal blødning har varicer som har blitt sklerosert eller båndet, og ingen blødningsepisoder har oppstått i løpet av de siste 6 månedene.
7. Hvis det er en historie med hjernemetastaser behandlet med strålebehandling, må strålebehandlingen ha funnet sted minst 6 uker før påmelding og den metastatiske sykdommen må ha vært stabil siden avslutningen.
8. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke og overholde kravene til studien.

9. I tillegg må forsøkspersoner som er registrert i dosebekreftelsesfasen oppfylle følgende kriterier:

   • For personer med solide svulster, målbar sykdom, ved bruk av RECIST v1.1;
   • For forsøkspersoner med ondartet lymfom, minst 1 lesjon tydelig målbar og >1,5 cm tverrdiameter i 2 perpendikulære dimensjoner, i henhold til kriteriene for International Working Group Revised Response Criteria for Malignt Lymfom;
   • Ingen tidligere behandling med PI3K-, PI3K/mTOR-, AKT- eller mTORC1/mTORC2-hemmere (tidligere behandling med temsirolimus, everolimus eller ridaforolimus er tillatt);
   • For forsøkspersoner med tykktarmskreft, bevis på manglende mutasjon i KRAS og BRAF, med mindre annet er godkjent av sponsor.
   • Vevsblokk eller biopsibekreftelse av PI3K alfa-mutasjon på tumorgenotyping.
   • Tumor tilgjengelig for biopsi eller cytologi før og etter behandling (i en undergruppe av minst 5 forsøkspersoner i hver spesifikk tumortype).

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver kjemoterapi, immunmodulerende medikamentbehandling, anti-neoplastisk hormonbehandling, immunsuppressiv terapi, kortikosteroider > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende (med mindre det administreres for å forhindre kontraststoffreaksjoner under radiografiske prosedyrer), eller vekstfaktorbehandling (f.eks. erytropoietin) innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet.
2. Tilstedeværelse av en akutt eller kronisk toksisitet av tidligere kjemoterapi, med unntak av alopecia eller perifer nevropati, som ikke har gått over til ≤ grad 1, som bestemt av National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0
3. Mottak av mer enn 5 tidligere regimer med cytotoksisk kjemoterapi med mindre forhåndsgodkjenning er gitt av sponsor.
4. Strålebehandling innen 4 uker før baseline.
5. Mottak av strålebehandling til >25 % av benmargen.
6. Historie om stamcelle-allotransplantasjon.
7. Større operasjon innen 28 dager før oppstart av studiemedisin.
8. Forventet levealder <12 uker.
9. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
10. Insulinkrevende diabetes mellitus, eller tilstedeværelse av vedvarende fastende blodsukker >160 mg/dL.
11. Kjent humant immunsviktvirus eller ervervet immunsviktsyndrom-relatert sykdom.
12. Kjent aktiv hepatitt B eller C eller annen aktiv leversykdom (annet enn malignitet).
13. Ukontrollert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification 3 eller 4), angina, hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, koronar/perifer arterie bypass-operasjon, forbigående iskemisk angrep eller lungeemboli innen 3 måneder før oppstart av studiemedikamentet.
14. Anamnese med eller pågående hjerterytmeforstyrrelser som krever behandling, atrieflimmer av en hvilken som helst grad, eller vedvarende forlengelse av QTc (Fridericia)-intervallet til > 450 msek for menn eller > 470 msek for kvinner.
15. Tidligere malignitet, bortsett fra ikke-basalcellekarsinom i hud eller karsinom-in-situ i livmorhalsen, med mindre svulsten ble behandlet med kurativ hensikt mer enn 2 år før studiestart.
16. Samtidig behandling med, eller forventet bruk av, farmasøytiske eller urtemidler som er potente hemmere eller induktorer av cytokrom P450 3A4-enzymer, med mindre det er godkjent av sponsoren.
17. Bruk av undersøkelsesmidler innen 4 uker etter baseline.
18. Gravid eller ammende kvinne.
19. Kvinner i fertil alder, med mindre de samtykker i å bruke doble prevensjonsmetoder som, etter hovedetterforskerens oppfatning, er effektive og tilstrekkelige for pasientens omstendigheter mens de er på studiemedisin og i 3 måneder etterpå.
20. Menn som samarbeider med en kvinne i fertil alder, med mindre de samtykker i å bruke effektive doble prevensjonsmetoder (dvs. kondom, med en kvinnelig partner som bruker oral, injiserbar eller barrieremetode) mens de er på studiemedisin og i 3 måneder etterpå.
21. Enhver alvorlig, akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, kan forstyrre den informerte samtykkeprosessen og/eller overholdelse av kravene i studien, eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens mening, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.