Studio del mesilato PWT33597 in soggetti con tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine di età ≥18 anni.
2. Tumore solido avanzato patologicamente confermato o linfoma maligno per il quale non esiste o non è più efficace la terapia standard che ha dimostrato di fornire benefici clinici.
3. Performance Status dell'Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) di ≤1
4. Malattia valutabile, misurabile all'esame fisico o all'imaging in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1), o in base ai criteri dell'International Working Group (IWG) Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, o mediante marker tumorali informativi ).

5. Valori di laboratorio allo screening:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500 /mm3;
   • Piastrine ≥100.000/mm3;
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× il limite superiore della norma (ULN);
   • AST (SGOT) ≤2,5 × l'ULN;
   • ALT (SGPT) ≤2,5 × l'ULN;
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL o clearance della creatinina misurata ≥60 ml/min; E
   • Test della beta-hCG sierica negativo nelle donne in età fertile (definite come donne ≤50 anni di età o storia di amenorrea per ≤12 mesi prima dell'ingresso nello studio).

6. I pazienti con carcinoma epatico primario o metastasi epatiche sono idonei all'arruolamento, a condizione che, allo screening, siano soddisfatti i seguenti criteri:

   • La bilirubina totale non è superiore all'ULN;
   • AST e ALT sono ciascuno ≤5 × l'ULN;
   • Non è presente una grave disfunzione epatica (classe Child-Pugh B o C); E
   • I pazienti con una storia di sanguinamento esofageo hanno varici che sono state sclerotizzate o fasciate e non si sono verificati episodi di sanguinamento durante i 6 mesi precedenti.
7. Se c'è una storia di metastasi cerebrali trattate con radioterapia, la radioterapia deve essere avvenuta almeno 6 settimane prima dell'arruolamento e la malattia metastatica deve essere stabile dal completamento.
8. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto e soddisfare i requisiti dello studio.

9. Inoltre, i soggetti arruolati nella fase di conferma della dose devono soddisfare i seguenti criteri:

   • Per i soggetti con tumori solidi, malattia misurabile, utilizzando RECIST v1.1;
   • Per i soggetti con linfoma maligno, almeno 1 lesione chiaramente misurabile e diametro trasversale > 1,5 cm in 2 dimensioni perpendicolari, secondo i criteri dell'International Working Group Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma;
   • Nessun precedente trattamento con un inibitore sperimentale di PI3K, PI3K/mTOR, AKT o mTORC1/mTORC2 (è consentito un precedente trattamento con temsirolimus, everolimus o ridaforolimus);
   • Per i soggetti con carcinoma del colon-retto, evidenza di assenza di mutazione in KRAS e BRAF, salvo diversa approvazione da parte dello sponsor.
   • Blocco tissutale o conferma bioptica della mutazione PI3K alfa sulla genotipizzazione del tumore.
   • Tumore accessibile per biopsia o citologia prima e dopo il trattamento (in un sottogruppo di almeno 5 soggetti per ogni specifico tipo di tumore).

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi chemioterapia, terapia farmacologica immunomodulante, terapia ormonale antineoplastica, terapia immunosoppressiva, corticosteroidi > 20 mg/die di prednisone o equivalente (a meno che non venga somministrato per prevenire reazioni al mezzo di contrasto durante le procedure radiografiche) o trattamento con fattore di crescita (p. es., eritropoietina) entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
2. Presenza di una tossicità acuta o cronica della precedente chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia periferica, che non si è risolta a ≤ grado 1, come determinato dai criteri comuni di tossicità per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute v 4.0
3. Ricezione di più di 5 regimi precedenti di chemioterapia citotossica a meno che l'approvazione preventiva non sia concessa dallo sponsor.
4. Radioterapia entro 4 settimane prima del basale.
5. Ricezione di radioterapia a> 25% del midollo osseo.
6. Storia di allotrapianto di cellule staminali.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
8. Aspettativa di vita <12 settimane.
9. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
10. Diabete mellito richiedente insulina o presenza di glicemia a digiuno persistente > 160 mg/dL.
11. Virus dell'immunodeficienza umana nota o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
12. Epatite B o C attiva nota o altra malattia epatica attiva (diversa dalla neoplasia).
13. Insufficienza cardiaca congestizia non controllata (classificazione 3 o 4 della New York Heart Association), angina, infarto del miocardio, incidente cerebrovascolare, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico/periferico, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.
14. Storia o aritmie cardiache in corso che richiedono trattamento, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o prolungamento persistente dell'intervallo QTc (Fridericia) a > 450 msec per i maschi o > 470 msec per le femmine.
15. Precedenti tumori maligni, ad eccezione del carcinoma non basocellulare della pelle o del carcinoma in situ della cervice uterina, a meno che il tumore non sia stato trattato con intento curativo più di 2 anni prima dell'ingresso nello studio.
16. Trattamento concomitante o uso anticipato di agenti farmaceutici o erboristici che sono potenti inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 3A4, salvo approvazione dello sponsor.
17. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane dal basale.
18. Femmina incinta o in allattamento.
19. Donne in età fertile, a meno che non accettino di utilizzare metodi contraccettivi doppi che, a parere del Ricercatore principale, siano efficaci e adeguati alle circostanze della paziente durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio e per i 3 mesi successivi.
20. Uomini che collaborano con una donna in età fertile, a meno che non accettino di utilizzare metodi contraccettivi doppi efficaci (ad esempio, un preservativo, con partner di sesso femminile che utilizzano metodi orali, iniettabili o di barriera) durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio e per i 3 mesi successivi.
21. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica, o anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, può interferire con il processo di consenso informato e/o con la conformità ai requisiti dello studio, o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.