Estudio del mesilato PWT33597 en sujetos con neoplasias malignas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥18 años de edad.
2. Tumor sólido avanzado confirmado anatomopatológicamente o linfoma maligno para el cual no existe o ya no es eficaz la terapia estándar que ha demostrado brindar un beneficio clínico.
3. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Colaborativo del Este (ECOG) de ≤1
4. Enfermedad evaluable, ya sea medible en el examen físico o en imágenes por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1), o por los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) Criterios de Respuesta Revisados ​​para Linfoma Maligno, o por marcador(es) tumoral(es) informativo(s) ).

5. Valores de laboratorio en la selección:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500 /mm3;
   • Plaquetas ≥100.000/mm3;
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× el límite superior normal (LSN);
   • AST (SGOT) ≤2,5 × el LSN;
   • ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN;
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dl o un aclaramiento de creatinina medido ≥60 ml/min; y
   • Prueba negativa de beta-hCG en suero en mujeres en edad fértil (definidas como mujeres ≤ 50 años de edad o antecedentes de amenorrea durante ≤ 12 meses antes del ingreso al estudio).

6. Los pacientes con cáncer de hígado primario o metástasis hepática son elegibles para inscribirse, siempre que, en la selección, se cumplan los siguientes criterios:

   • La bilirrubina total no supera el ULN;
   • AST y ALT son cada uno ≤5 × el LSN;
   • No hay disfunción hepática grave (clase B o C de Child-Pugh); y
   • Los pacientes con antecedentes de hemorragia esofágica tienen várices esclerosadas o con bandas y no se han producido episodios de hemorragia durante los 6 meses anteriores.
7. Si hay antecedentes de metástasis cerebrales tratadas con radioterapia, la radioterapia debe haber ocurrido al menos 6 semanas antes de la inscripción y la enfermedad metastásica debe haber sido estable desde que finalizó.
8. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del estudio.

9. Además, los sujetos inscritos en la fase de confirmación de dosis deben cumplir los siguientes criterios:

   • Para sujetos con tumores sólidos, enfermedad medible, usando RECIST v1.1;
   • Para sujetos con linfoma maligno, al menos 1 lesión claramente medible y >1,5 cm de diámetro transversal en 2 dimensiones perpendiculares, según los criterios de los Criterios de respuesta revisados ​​para el linfoma maligno del Grupo de Trabajo Internacional;
   • Ningún tratamiento previo con un inhibidor de PI3K, PI3K/mTOR, AKT o mTORC1/mTORC2 en investigación (se permite el tratamiento previo con temsirolimus, everolimus o ridaforolimus);
   • Para sujetos con cáncer colorrectal, evidencia de ausencia de mutación en KRAS y BRAF, a menos que el patrocinador apruebe lo contrario.
   • Bloqueo de tejido o confirmación por biopsia de mutación PI3K alfa en el genotipado tumoral.
   • Tumor accesible para biopsia o citología antes y después del tratamiento (en un subconjunto de al menos 5 sujetos en cada tipo de tumor específico).

Criterio de exclusión:

1. Cualquier quimioterapia, terapia con medicamentos inmunomoduladores, terapia hormonal antineoplásica, terapia inmunosupresora, corticosteroides > 20 mg/día de prednisona o equivalente (a menos que se administre para prevenir reacciones al material de contraste durante los procedimientos radiográficos) o tratamiento con factor de crecimiento (p. ej., eritropoyetina) dentro de los 14 días antes del inicio del fármaco del estudio.
2. Presencia de una toxicidad aguda o crónica de quimioterapia previa, con la excepción de alopecia o neuropatía periférica, que no se ha resuelto a ≤ Grado 1, según lo determinado por los Criterios de Toxicidad Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE) v 4.0
3. Recibir más de 5 regímenes previos de quimioterapia citotóxica a menos que el patrocinador otorgue la aprobación previa.
4. Radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la línea de base.
5. Recepción de radioterapia a >25 % de la médula ósea.
6. Historia del alotrasplante de células madre.
7. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
8. Esperanza de vida <12 semanas.
9. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
10. Diabetes mellitus insulinodependiente, o presencia de glucemia persistente en ayunas >160 mg/dL.
11. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
12. Hepatitis B o C activa conocida u otra enfermedad hepática activa (que no sea malignidad).
13. Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (clasificación 3 o 4 de la New York Heart Association), angina, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
14. Antecedentes o arritmias cardíacas en curso que requieran tratamiento, fibrilación auricular de cualquier grado o prolongación persistente del intervalo QTc (Fridericia) a > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres.
15. Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma de piel no basocelular o carcinoma in situ del cuello uterino, a menos que el tumor haya sido tratado con intención curativa más de 2 años antes del ingreso al estudio.
16. Tratamiento concomitante o uso anticipado de agentes farmacéuticos o herbales que son potentes inhibidores o inductores de las enzimas citocromo P450 3A4, a menos que lo apruebe el patrocinador.
17. Uso de cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio.
18. Hembra gestante o lactante.
19. Mujeres en edad fértil, a menos que acepten usar métodos anticonceptivos duales que, en opinión del investigador principal, sean efectivos y adecuados para las circunstancias de la paciente mientras toman el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores.
20. Hombres que se asocien con una mujer en edad fértil, a menos que acepten usar métodos anticonceptivos duales efectivos (es decir, un condón, con una pareja femenina que use un método oral, inyectable o de barrera) mientras toman el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores.
21. Cualquier condición médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, que pueda interferir con el proceso de consentimiento informado y/o con el cumplimiento de los requisitos del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio.