A PWT33597 mezilát vizsgálata előrehaladott rosszindulatú daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak és nők ≥18 év felett.
2. Patológiailag igazolt előrehaladott szolid tumor vagy rosszindulatú limfóma, amelyre vonatkozóan a standard terápia bizonyítottan klinikai előnyökkel jár, nem létezik vagy már nem hatékony.
3. A Keleti Együttműködő Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményének állapota ≤1
4. Értékelhető betegség, akár fizikális vizsgálaton, akár képalkotáson mérhető a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST v1.1), vagy a Nemzetközi Munkacsoport (IWG) Malignus Lymphoma Revised Response Criteria kritériumai, vagy informatív tumormarker(ek) alapján. ).

5. Laboratóriumi értékek a szűréskor:

   • Abszolút neutrofilszám ≥1500 /mm3;
   • Vérlemezkék ≥100 000/mm3;
   • Összes bilirubin ≤1,5 ​​× a normálérték felső határa (ULN);
   • AST (SGOT) ≤2,5 × az ULN;
   • ALT (SGPT) ≤2,5 × az ULN;
   • szérum kreatinin ≤1,5 ​​mg/dl vagy mért kreatinin clearance ≥60 ml/perc; és
   • Negatív szérum béta-hCG teszt fogamzóképes korú nőknél (50 évesnél fiatalabb nőknél, vagy a vizsgálatba való belépés előtt ≤ 12 hónapig amenorrhoeás anamnézisben).

6. Primer májrákban vagy májmetasztázisban szenvedő betegek jelentkezhetnek, feltéve, hogy a szűrés során a következő kritériumok teljesülnek:

   • Az összbilirubin nem haladja meg az ULN-t;
   • Az AST és az ALT értéke ≤5 × a ULN;
   • Súlyos májműködési zavar (Child-Pugh B vagy C osztály) nincs jelen; és
   • Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében nyelőcsővérzés szerepel, szklerózisos vagy sávos visszérrendszerük van, és nem fordult elő vérzéses epizód az elmúlt 6 hónap során.
7. Ha az anamnézisben szerepelnek sugárterápiával kezelt agyi áttétek, a sugárkezelésnek legalább 6 héttel a felvétel előtt meg kell történnie, és a metasztázisos betegségnek stabilnak kell lennie a befejezés óta.
8. Hajlandó és képes írásbeli tájékozott hozzájárulást adni, és megfelel a tanulmány követelményeinek.

9. Ezen túlmenően, a dózis megerősítési fázisba beiratkozott alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

   • Szilárd daganatos alanyok, mérhető betegség esetén a RECIST v1.1 használatával;
   • Malignus limfómában szenvedő alanyok esetében legalább 1 egyértelműen mérhető elváltozás és 1,5 cm-nél nagyobb keresztirányú átmérő 2 merőleges méretben, a Nemzetközi Munkacsoport Malignus Lymphoma Revised Response Criteria kritériumai szerint;
   • Nincs előzetes kezelés vizsgálati PI3K, PI3K/mTOR, AKT vagy mTORC1/mTORC2 gátlóval (az előzetes temszirolimusszal, everolimusszal vagy ridaforolimusszal végzett kezelés megengedett);
   • Kolorektális rákban szenvedő alanyok esetében a KRAS és a BRAF mutációjának hiánya, hacsak a szponzor másként nem hagyja jóvá.
   • A PI3K alfa mutáció szövetblokk vagy biopsziás megerősítése a tumor genotipizálásán.
   • A kezelés előtti és utáni biopsziához vagy citológiához hozzáférhető daganat (minden egyes daganattípusban legalább 5 alanyból álló alcsoportban).

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen kemoterápia, immunmoduláló gyógyszeres terápia, daganatellenes hormonterápia, immunszuppresszív terápia, kortikoszteroidok > 20 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű (kivéve, ha kontrasztanyag-reakciók megelőzésére alkalmazzák radiológiai eljárások során), vagy növekedési faktor kezelés (pl. eritropoetin) 14 napon belül a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
2. Korábbi kemoterápia akut vagy krónikus toxicitása, az alopecia vagy a perifériás neuropátia kivételével, amely nem javult ≤ 1-es fokozatra, a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0 szerint.
3. Több mint 5 korábbi citotoxikus kemoterápia átvétele, kivéve, ha a szponzor előzetesen jóváhagyta.
4. Sugárterápia a kiindulás előtti 4 héten belül.
5. Sugárterápia átvétele a csontvelő >25%-ára.
6. Az őssejt allotranszplantáció története.
7. Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 28 napon belül.
8. Várható élettartam <12 hét.
9. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
10. Inzulinigényes diabetes mellitus vagy tartósan 160 mg/dl feletti éhgyomri vércukorszint jelenléte.
11. Ismert humán immunhiány vírus vagy szerzett immunhiányos szindrómával összefüggő betegség.
12. Ismert aktív hepatitis B vagy C vagy egyéb aktív májbetegség (a rosszindulatú daganaton kívül).
13. Nem kontrollált pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association 3. vagy 4. besorolása), angina, szívinfarktus, agyi érkatasztrófa, koszorúér/perifériás artéria bypass műtét, tranziens ischaemiás roham vagy tüdőembólia a vizsgált gyógyszer kezelésének megkezdése előtt 3 hónapon belül.
14. Kezelést igénylő szívritmuszavar a kórelőzményben vagy folyamatban lévő, bármilyen fokú pitvarfibrilláció, vagy a QTc (Fridericia) intervallum tartós megnyúlása > 450 msec-re férfiaknál vagy >470msec-re nőknél.
15. Korábbi rosszindulatú daganat, kivéve a nem bazálissejtes bőrkarcinómát vagy a méhnyak in situ karcinómáját, kivéve, ha a daganatot gyógyító szándékkal kezelték több mint 2 évvel a vizsgálatba való belépés előtt.
16. A citokróm P450 3A4 enzimek erős inhibitorai vagy induktorai gyógyszerészeti vagy növényi hatóanyagokkal történő egyidejű kezelés vagy várható alkalmazása, kivéve, ha a szponzor jóváhagyta.
17. Bármely vizsgálati szer használata a kiindulási értéktől számított 4 héten belül.
18. Terhes vagy szoptató nőstény.
19. Fogamzóképes korú nők, kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy olyan kettős fogamzásgátlási módszereket alkalmazzanak, amelyek a vizsgálóvezető véleménye szerint hatékonyak és megfelelőek az adott beteg körülményei között a vizsgálati gyógyszer szedése alatt és azt követően 3 hónapig.
20. Férfiak, akik fogamzóképes korban lévő nővel partnerek, kivéve, ha beleegyeznek a hatékony, kettős fogamzásgátló módszer alkalmazásába (azaz óvszer, orális, injekciós vagy barrier módszert használó női partnerrel) a vizsgálati gyógyszer szedése alatt és 3 hónapig azt követően.
21. Bármilyen súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi rendellenesség, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, megzavarhatja a tájékozott beleegyezési folyamatot és/vagy a vizsgálat követelményeinek való megfelelést, vagy zavarja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná tenné a pácienst a vizsgálatba való belépésre.