Studie av PWT33597 mesylat hos personer med avancerade maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Hanar och kvinnor ≥18 år.
2. Patologiskt bekräftad avancerad solid tumör eller malignt lymfom för vilka standardterapi visat sig ge klinisk nytta inte existerar eller inte längre är effektiv.
3. Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤1
4. Utvärderbar sjukdom, antingen mätbar vid fysisk undersökning eller bilddiagnostik med Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1), eller enligt kriterierna för International Working Group (IWG) Revised Response Criteria for Malignt Lymfom, eller genom informativ(a) tumörmarkör(er) ).

5. Laboratorievärden vid screening:

   • Absolut neutrofilantal ≥1 500 /mm3;
   • Blodplättar ≥100 000/mm3;
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× den övre normalgränsen (ULN);
   • AST (SGOT) ≤2,5 × ULN;
   • ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN;
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller uppmätt kreatininclearance ≥60 mL/min; och
   • Negativt serum beta-hCG-test hos kvinnor i fertil ålder (definierat som kvinnor ≤50 år eller historia av amenorré i ≤12 månader innan studiestart).

6. Patienter med primär levercancer eller levermetastaser är berättigade att anmäla sig, förutsatt att följande kriterier är uppfyllda vid screening:

   • Totalt bilirubin är inte högre än ULN;
   • AST och ALT är vardera ≤5 × ULN;
   • Allvarlig leverdysfunktion (Child-Pugh klass B eller C) är inte närvarande; och
   • Patienter med esofagusblödning i anamnesen har varicer som har fått skleros eller band och inga blödningsepisoder har inträffat under de senaste 6 månaderna.
7. Om det finns en historia av hjärnmetastaser som behandlats med strålbehandling, måste strålbehandlingen ha skett minst 6 veckor före inskrivningen och den metastaserade sjukdomen måste ha varit stabil sedan den avslutades.
8. Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke och följa studiens krav.

9. Dessutom måste försökspersoner som är inskrivna i dosbekräftelsefasen uppfylla följande kriterier:

   • För patienter med solida tumörer, mätbar sjukdom, med RECIST v1.1;
   • För patienter med malignt lymfom, minst 1 lesion tydligt mätbar och >1,5 cm tvärdiameter i 2 vinkelräta dimensioner, enligt kriterierna för International Working Group Revised Response Criteria for Malignt Lymfom;
   • Ingen tidigare behandling med en PI3K-, PI3K/mTOR-, AKT- eller mTORC1/mTORC2-hämmare under prövning (tidigare behandling med temsirolimus, everolimus eller ridaforolimus är tillåten);
   • För försökspersoner med kolorektal cancer, bevis på avsaknad av mutation i KRAS och BRAF, om inte annat godkänts av sponsorn.
   • Vävnadsblockering eller biopsibekräftelse av PI3K-alfamutation på tumörgenotypning.
   • Tumör tillgänglig för biopsi eller cytologi före och efter behandling (i en undergrupp av minst 5 försökspersoner i varje specifik tumörtyp).

Exklusions kriterier:

1. All kemoterapi, immunmodulerande läkemedelsbehandling, antineoplastisk hormonbehandling, immunsuppressiv terapi, kortikosteroider > 20 mg/dag prednison eller motsvarande (såvida de inte administreras för att förhindra kontrastmaterialreaktioner under radiografiska procedurer) eller tillväxtfaktorbehandling (t.ex. erytropoietin) inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas.
2. Förekomst av en akut eller kronisk toxicitet av tidigare kemoterapi, med undantag för alopeci eller perifer neuropati, som inte har löst sig till ≤ Grad 1, som fastställts av National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0
3. Mottagande av mer än 5 tidigare behandlingsregimer av cytotoxisk kemoterapi om inte sponsorn har gett ett förhandsgodkännande.
4. Strålbehandling inom 4 veckor före baslinjen.
5. Mottagande av strålbehandling till >25 % av benmärgen.
6. Historik om stamcellsallotransplantation.
7. Större operation inom 28 dagar före start av studieläkemedlet.
8. Förväntad livslängd <12 veckor.
9. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
10. Insulinkrävande diabetes mellitus, eller närvaro av ihållande fasteblodsocker >160 mg/dL.
11. Känt humant immunbristvirus eller förvärvat immunbristsyndrom-relaterad sjukdom.
12. Känd aktiv hepatit B eller C eller annan aktiv leversjukdom (annat än malignitet).
13. Okontrollerad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Classification 3 eller 4), angina, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka, koronar/perifer artär bypass-operation, övergående ischemisk attack eller lungemboli inom 3 månader innan studieläkemedlet påbörjas.
14. Anamnes med eller pågående hjärtrytmrubbningar som kräver behandling, förmaksflimmer av någon grad eller ihållande förlängning av QTc (Fridericia)-intervallet till > 450 ms för män eller > 470 ms för kvinnor.
15. Tidigare malignitet, med undantag för icke-basalcellscancer i hud eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen, såvida inte tumören behandlades med kurativ avsikt mer än 2 år före studiestart.
16. Samtidig behandling med, eller förväntad användning av, farmaceutiska eller växtbaserade medel som är potenta hämmare eller inducerare av cytokrom P450 3A4-enzymer, såvida de inte godkänts av sponsorn.
17. Användning av undersökningsmedel inom 4 veckor efter baslinjen.
18. Dräktig eller ammande hona.
19. Kvinnor i fertil ålder, såvida de inte går med på att använda dubbla preventivmetoder som, enligt huvudutredarens åsikt, är effektiva och adekvata för patientens omständigheter under studieläkemedlet och i 3 månader efteråt.
20. Män som samarbetar med en kvinna i fertil ålder, såvida de inte går med på att använda effektiva, dubbla preventivmetoder (dvs. en kondom, med en kvinnlig partner som använder orala, injicerbara eller barriärmetoder) under studieläkemedlet och i 3 månader efteråt.
21. Alla allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, kan störa processen för informerat samtycke och/eller efterlevnaden av studiens krav, eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens uppfattning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie.