Изучение мезилата PWT33597 у субъектов с запущенными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины ≥18 лет.
2. Патологически подтвержденная прогрессирующая солидная опухоль или злокачественная лимфома, для которых стандартная терапия, обеспечивающая клиническую пользу, не существует или более не эффективна.
3. Восточная коллаборативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности ≤1
4. Поддающееся оценке заболевание, поддающееся измерению при физикальном обследовании или визуализации по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1), или по критериям пересмотренных критериев ответа Международной рабочей группы (IWG) для злокачественной лимфомы, или по информативным опухолевым маркерам ).

5. Лабораторные показатели при скрининге:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мм3;
   • Тромбоциты ≥100 000/мм3;
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН);
   • АСТ (SGOT) ≤2,5 × ВГН;
   • АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН;
   • креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл или измеренный клиренс креатинина ≥60 мл/мин; и
   • Отрицательный тест на бета-ХГЧ в сыворотке у женщин детородного возраста (определяется как женщины в возрасте ≤50 лет или аменорея в анамнезе в течение ≤12 месяцев до включения в исследование).

6. Пациенты с первичным раком печени или метастазами в печень имеют право на регистрацию при условии, что при скрининге выполняются следующие критерии:

   • Общий билирубин не выше ВГН;
   • АСТ и АЛТ каждый ≤5 × ВГН;
   • Тяжелой дисфункции печени (класс В или С по Чайлд-Пью) нет; и
   • Пациенты с кровотечением из пищевода в анамнезе имеют склерозированные или перевязанные варикозно-расширенные венозные узлы, а эпизодов кровотечения не было в течение предшествующих 6 мес.
7. Если в анамнезе есть метастазы в головной мозг, которые лечили лучевой терапией, лучевая терапия должна быть проведена не менее чем за 6 недель до включения в исследование, а метастатическое заболевание должно быть стабильным с момента завершения.
8. Желающие и способные предоставить письменное информированное согласие и соблюдать требования исследования.

9. Кроме того, субъекты, зачисленные на этап подтверждения дозы, должны соответствовать следующим критериям:

   • Для субъектов с солидными опухолями, измеримым заболеванием с использованием RECIST v1.1;
   • Для субъектов со злокачественной лимфомой, по крайней мере, 1 четко измеримое поражение и >1,5 см в поперечном диаметре в 2 перпендикулярных измерениях в соответствии с критериями пересмотренных критериев ответа Международной рабочей группы для злокачественной лимфомы;
   • Отсутствие предварительного лечения исследуемым ингибитором PI3K, PI3K/mTOR, AKT или mTORC1/mTORC2 (допускается предварительное лечение темсиролимусом, эверолимусом или ридафоролимусом);
   • Для субъектов с колоректальным раком доказательства отсутствия мутаций в KRAS и BRAF, если иное не одобрено спонсором.
   • Тканевой блок или подтверждение биопсии альфа-мутации PI3K при генотипировании опухоли.
   • Опухоль, доступная для биопсии или цитологического исследования до и после лечения (в подгруппе не менее 5 субъектов в каждом конкретном типе опухоли).

Критерий исключения:

1. Любая химиотерапия, иммуномодулирующая медикаментозная терапия, противоопухолевая гормональная терапия, иммуносупрессивная терапия, кортикостероиды > 20 мг/день, преднизолон или эквивалент (если только они не назначаются для предотвращения реакций на контрастное вещество во время рентгенологических процедур) или лечение факторами роста (например, эритропоэтином) в течение 14 дней. до начала приема исследуемого препарата.
2. Наличие острой или хронической токсичности предшествующей химиотерапии, за исключением алопеции или периферической невропатии, которая не разрешилась до степени ≤ 1, как определено Общими критериями токсичности для нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака, версия 4.0
3. Получение более 5 предшествующих схем цитотоксической химиотерапии, если только спонсор не предоставил предварительное разрешение.
4. Лучевая терапия в течение 4 недель до исходного уровня.
5. Получение лучевой терапии >25 % костного мозга.
6. История аллотрансплантации стволовых клеток.
7. Серьезная операция в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
8. Ожидаемая продолжительность жизни <12 недель.
9. Активная инфекция, требующая системной терапии.
10. Инсулин-требующий сахарный диабет или наличие стойкого уровня глюкозы в крови натощак >160 мг/дл.
11. Известный вирус иммунодефицита человека или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита.
12. Известный активный гепатит B или C или другое активное заболевание печени (кроме злокачественного).
13. Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (классификация 3 или 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), стенокардия, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, коронарное/периферическое шунтирование, транзиторная ишемическая атака или легочная эмболия в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
14. Имевшиеся в анамнезе или продолжающиеся сердечные аритмии, требующие лечения, мерцательная аритмия любой степени или стойкое удлинение интервала QTc (Fridericia) до > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин.
15. Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением небазальноклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки, за исключением случаев, когда опухоль подвергалась радикальному лечению более чем за 2 года до включения в исследование.
16. Сопутствующее лечение или предполагаемое использование фармацевтических или растительных средств, которые являются мощными ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома P450 3A4, если только это не одобрено спонсором.
17. Использование любых исследуемых агентов в течение 4 недель после исходного уровня.
18. Беременная или кормящая женщина.
19. Женщины детородного возраста, если они не согласны использовать двойные методы контрацепции, которые, по мнению главного исследователя, эффективны и адекватны обстоятельствам пациента во время приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после него.
20. Мужчины, вступающие в партнерские отношения с женщиной детородного возраста, если только они не соглашаются использовать эффективные методы двойной контрацепции (т. е. презерватив, а партнерша использует пероральный, инъекционный или барьерный метод) во время приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после него.
21. Любое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, могут помешать процессу получения информированного согласия и/или соблюдению требований исследования, или могут мешают интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.