Badanie mesylanu PWT33597 u osób z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat.
2. Patologicznie potwierdzony zaawansowany guz lity lub chłoniak złośliwy, w przypadku którego standardowa terapia przynosi korzyści kliniczne, nie istnieje lub nie jest już skuteczna.
3. Stan sprawności Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) ≤1
4. Choroba możliwa do oceny, mierzalna w badaniu fizykalnym lub obrazowym za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST v1.1) lub kryteriów poprawionych kryteriów odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) dla chłoniaka złośliwego lub informacyjnych markerów nowotworowych ).

5. Wartości laboratoryjne podczas badań przesiewowych:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/mm3;
   • płytki krwi ≥100 000/mm3;
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN);
   • AspAT (SGOT) ≤2,5 × GGN;
   • ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN;
   • kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl lub zmierzony klirens kreatyniny ≥60 ml/min; I
   • Ujemny wynik testu beta-hCG w surowicy u kobiet w wieku rozrodczym (zdefiniowanych jako kobiety w wieku ≤50 lat lub brak miesiączki w wywiadzie przez ≤12 miesięcy przed włączeniem do badania).

6. Pacjenci z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby kwalifikują się do włączenia, pod warunkiem, że podczas badań przesiewowych spełnione są następujące kryteria:

   • Całkowita bilirubina nie jest wyższa niż ULN;
   • AST i ALT są ≤5 × GGN;
   • Ciężka dysfunkcja wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha) nie występuje; I
   • Pacjenci z krwawieniami z przełyku w wywiadzie mają żylaki, które zostały stwardniałe lub otoczone pręgami i nie wystąpiły epizody krwawienia w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
7. Jeśli w wywiadzie występowały przerzuty do mózgu leczone radioterapią, radioterapia musi mieć miejsce co najmniej 6 tygodni przed włączeniem do badania, a choroba z przerzutami musi być stabilna od czasu jej zakończenia.
8. Chęć i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody i spełnienia wymagań badania.

9. Ponadto osoby włączone do fazy potwierdzenia dawki muszą spełniać następujące kryteria:

   • Dla pacjentów z guzami litymi, mierzalną chorobą, przy użyciu RECIST v1.1;
   • W przypadku pacjentów z chłoniakiem złośliwym, co najmniej 1 zmiana wyraźnie mierzalna i średnica poprzeczna >1,5 cm w 2 prostopadłych wymiarach, zgodnie z kryteriami poprawionych kryteriów odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej dla chłoniaka złośliwego;
   • Brak wcześniejszego leczenia badanym inhibitorem PI3K, PI3K/mTOR, AKT lub mTORC1/mTORC2 (dozwolone jest wcześniejsze leczenie temsyrolimusem, ewerolimusem lub ridaforolimusem);
   • W przypadku pacjentów z rakiem jelita grubego dowody na brak mutacji w genach KRAS i BRAF, chyba że sponsor wyrazi na to zgodę.
   • Blok tkankowy lub potwierdzenie biopsji mutacji PI3K alfa w genotypowaniu guza.
   • Guz dostępny do biopsji lub cytologii przed i po leczeniu (w podgrupie co najmniej 5 pacjentów w każdym konkretnym typie nowotworu).

Kryteria wyłączenia:

1. Jakakolwiek chemioterapia, terapia lekami immunomodulującymi, hormonoterapia przeciwnowotworowa, terapia immunosupresyjna, kortykosteroidy > 20 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu (o ile nie są podawane w celu zapobieżenia reakcji na materiał kontrastowy podczas zabiegów radiograficznych) lub leczenie czynnikiem wzrostu (np. erytropoetyną) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania leku.
2. Obecność ostrej lub przewlekłej toksyczności wcześniejszej chemioterapii, z wyjątkiem łysienia lub neuropatii obwodowej, która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1, zgodnie z oceną National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0
3. Otrzymanie więcej niż 5 wcześniejszych schematów chemioterapii cytotoksycznej, chyba że sponsor wyrazi na to zgodę.
4. Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed punktem wyjściowym.
5. Odbiór radioterapii do >25% szpiku kostnego.
6. Historia allotransplantacji komórek macierzystych.
7. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
8. Oczekiwana długość życia <12 tygodni.
9. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
10. Cukrzyca wymagająca insuliny lub utrzymujące się stężenie glukozy we krwi na czczo >160 mg/dl.
11. Znany ludzki wirus niedoboru odporności lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności.
12. Znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub inna czynna choroba wątroby (inna niż nowotwór złośliwy).
13. Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja 3 lub 4 według New York Heart Association), dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy, operacja pomostowania tętnic wieńcowych/obwodowych, przemijający atak niedokrwienny lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
14. Przebyte lub trwające zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, migotanie przedsionków dowolnego stopnia lub uporczywe wydłużenie odstępu QTc (Fridericia) do > 450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet.
15. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem niepodstawnokomórkowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy, chyba że nowotwór był leczony z zamiarem wyleczenia ponad 2 lata przed włączeniem do badania.
16. Jednoczesne leczenie lub przewidywane stosowanie środków farmaceutycznych lub ziołowych, które są silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 3A4, chyba że sponsor wyrazi na to zgodę.
17. Stosowanie jakichkolwiek środków badawczych w ciągu 4 tygodni od linii bazowej.
18. Kobieta w ciąży lub karmiąca.
19. Kobiety w wieku rozrodczym, chyba że wyrażą zgodę na stosowanie podwójnych metod antykoncepcji, które w opinii głównego badacza są skuteczne i odpowiednie do sytuacji danej pacjentki podczas przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
20. Mężczyźni pozostający w związku partnerskim z kobietą w wieku rozrodczym, chyba że zgodzą się na stosowanie skutecznych, podwójnych metod antykoncepcji (tj. prezerwatywy, z partnerką stosującą metodę doustną, iniekcyjną lub mechaniczną) podczas przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
21. Każdy ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, mogą zakłócać proces uzyskiwania świadomej zgody i/lub zgodność z wymogami badania lub mogą kolidować z interpretacją wyników badania i, zdaniem badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.