Étude pour étudier l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des doses uniques et répétées de GSK2269557

Critère d'intégration:

• En bonne santé tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, basé sur une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique, des tests de laboratoire et une surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée peut être inclus à la discrétion de l'investigateur à condition que l'anomalie ne compromette pas la sécurité du sujet ou l'intégrité de l'étude.
• Homme entre 18 et 55 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Les sujets ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées à la rubrique 8.1. Ce critère doit être suivi depuis le moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la visite de suivi.
• Poids corporel supérieur ou égal à 55 kg et IMC compris entre 18 et 31 kg/m2 (inclus).
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• QTcB moyen < 450 ms
• AST et ALT < 2xLSN ; phosphatase alcaline et bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).

Critères d'inclusion supplémentaires pour les fumeurs en bonne santé Cohortes 4-5 (Partie C)

• Sujets qui sont des fumeurs actuels. Doit avoir fumé au cours de la période de 12 mois précédant la visite de dépistage et avoir un historique de paquets supérieur ou égal à 5 ​​années-paquets. [nombre d'années paquet = (nombre de cigarettes par jour/20) x nombre d'années fumées].
• Spirométrie normale (VEMS supérieur ou égal à 80 % de la valeur prédite, rapport VEMS/CVF supérieur ou égal à 70 %) lors du dépistage. Les prévisions doivent être conformes aux équations ECCS

Critère d'exclusion:

• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'insuffisance coronarienne ou d'arythmie cardiaque ou une découverte sur le moniteur Holter de dépistage 24h qui contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude.
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.

• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme :

  • une consommation hebdomadaire moyenne de >21 unités pour les hommes ou >14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (~240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.

• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 90 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.
• Le sujet a reçu n'importe quel type de vaccination dans les 3 semaines suivant sa première dose de produit expérimental, ou devrait être vacciné dans les 3 semaines suivant sa dernière dose de produit expérimental.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre (y compris l'asthme atopique) qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK, contre-indiquent leur participation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 90 jours.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Le sujet est mentalement ou légalement incapable.
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine.
• Sujets asthmatiques ou ayant des antécédents d'asthme.
• Consommation de vin rouge, d'oranges de Séville, de pamplemousse ou de jus de pamplemousse et/ou de pomelos, d'agrumes exotiques, d'hybrides de pamplemousse ou de jus de fruits à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.