Undersøgelse for at undersøge sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af enkelt- og gentagne doser af GSK2269557

Inklusionskriterier:

• Sund som bestemt af en ansvarlig og erfaren læge, baseret på en medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests og hjerteovervågning. Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre uden for referenceområdet for den population, der undersøges, kan inkluderes efter investigatorens skøn, forudsat at abnormiteten ikke bringer forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsens integritet i fare.
• Mand mellem 18 og 55 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i afsnit 8.1. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicin til opfølgningsbesøget.
• Kropsvægt større end eller lig med 55 kg og BMI inden for området 18-31 kg/m2 (inklusive).
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• Gennemsnitlig QTcB < 450 msek
• AST og ALT < 2xULN; alkalisk fosfatase og bilirubin mindre end eller lig med 1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).

Yderligere inklusionskriterier for raske rygere kohorter 4-5 (del C)

• Forsøgspersoner, der er nuværende rygere. Skal have røget i 12-månedersperioden forud for screeningsbesøget og have en pakkehistorie på mere end eller lig med 5 pakkeår. [antal pakkeår = (antal cigaretter pr. dag/20) x antal år, der er røget].
• Normal spirometri (FEV1 større end eller lig med 80 % af forventet, FEV1/FVC-forhold større end eller lig med 70 %) ved screening. Forudsigelser skal være i overensstemmelse med ECCS-ligninger

Ekskluderingskriterier:

• Et positivt hepatitis B-overfladeantigen før undersøgelse eller positivt hepatitis C-antistof resultat inden for 3 måneder efter screening.
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• En historie med kongestiv hjertesvigt, koronar insufficiens eller hjertearytmi eller et fund på screening 24-timers Holter-monitor, der ville kontraindicere forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen.
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• En positiv test for HIV-antistof.

• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som:

  • et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd eller >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 g alkohol: en halv pint (~240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.

• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 90 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, herunder vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin, medmindre det efter Investigator og GSK Medical Monitors mening ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere forsøgspersonens sikkerhed.
• Forsøgspersonen har modtaget enhver form for vaccination inden for 3 uger efter deres første dosis af forsøgsprodukt, eller forventes at blive vaccineret inden for 3 uger efter deres sidste dosis af forsøgsprodukt.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi (herunder atopisk astma), som efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 90 dage.
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.
• Forsøgspersonen er psykisk eller juridisk uarbejdsdygtig.
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni.
• Forsøgspersoner, der har astma eller en historie med astma.
• Indtagelse af rødvin, appelsiner fra Sevilla, grapefrugt- eller grapefrugtjuice og/eller pummeloer, eksotiske citrusfrugter, grapefrugthybrider eller frugtjuice fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.