Une étude néo-adjuvante de phase II évaluant le TCH (docétaxel, carboplatine et trastuzumab) et le TCHL (docétaxel, carboplatine, trastuzumab et lapatinib) chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER-2 positif. (TCHL Phase II)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure liée à l'étude
2. Âge > 18 ans
3. Cancer du sein histologiquement prouvé, pour lequel la chimiothérapie néo-adjuvante et le trastuzumab sont considérés comme une stratégie thérapeutique valable.

4. Les patientes présentant les stades TNM suivants (voir AJCC 7e édition - Annexe M) du cancer du sein sont éligibles :

   • T2, T3, T4a, T4b, T4c, T4d qui est ganglionnaire ou ganglionnaire (confirmé histologiquement ou cytologiquement) ou
   • Tout T avec atteinte ganglionnaire positive (confirmée histologiquement ou cytologiquement)
   • Les patients atteints de tumeurs multifocales ne sont pas exclus ; L'attribution du stade T doit être basée sur la plus grosse tumeur.
   • Les patientes présentant un cancer du sein bilatéral ne sont pas éligibles
5. Tumeur HER2/neu positive (3+ par IHC ou hybridation in situ par fluorescence (FISH) positive)
6. Statut des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone connu avant l'entrée dans l'étude
7. Score de statut de performance ECOG < ou égal à 1
8. Fraction d'éjection cardiaque ≥ 50 %, mesurée par échocardiogramme ou MUGA scan dans les 3 mois précédant la randomisation. Notez que les analyses de référence et de traitement doivent être effectuées en utilisant la même modalité et de préférence dans le même établissement

9. Les effets du lapatinib sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive non hormonale ou barrière, abstinence ou partenaire de vasectomie) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

   -Le cas échéant, le statut post-ménopausique sera défini comme des patientes aménorrhéiques depuis > 1 an ou pour une durée plus courte si les taux de FSH, LH et/ou d'œstradiol se situent dans la plage post-ménopausique

10. Le patient est accessible et disposé à se conformer au traitement, à l'acquisition de tissus et au suivi.

11. Tissu inclus en paraffine fixé au formol disponible à partir d'une biopsie diagnostique et/ou d'une intervention chirurgicale définitive

    - Dans la mesure du possible, des tissus frais congelés seront recherchés conformément au protocole.

12. Fonction adéquate de la moelle osseuse dans les 14 jours précédant la randomisation, telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes

    1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L
    2. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L

13. Fonction rénale adéquate dans les 14 jours précédant la randomisation telle que définie par :

    1. Créatinine sérique < ou égale à 1,25 x limite supérieure de la normale (LSN), définie par l'établissement
    2. Clairance de la créatinine sérique > 60 mg/ml/min

14. Fonction hépatique adéquate dans les 14 jours précédant la randomisation telle que définie par :

    1. Bilirubine totale < ou égale à 1,0 x limite supérieure de la normale (LSN). Les patients atteints du syndrome de Gilbert avant l'entrée dans l'étude doivent avoir une bilirubine totale <3 X LSN.
    2. Phosphatase alcaline et AST/ALT dans les paramètres spécifiés par le protocole.
15. Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
16. Les patients doivent être considérés comme potentiellement opérables après un traitement néo-adjuvant.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par chimiothérapie cytotoxique systémique Lapatinib ou Trastuzumab.
2. Taxanes antérieurs
3. Radiothérapie (Sauf pour la radiothérapie localisée à la radiothérapie d'un cancer cutané primitif épidermoïde ou basocellulaire).
4. Patients atteints d'une maladie métastatique (M1).
5. Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux non protocolaire
6. Antécédents de toute autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome in situ du sein (canalaire ou lobulaire) ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
7. Traitement actuel avec tout agent hormonal tel que le raloxifène, le tamoxifène ou d'autres modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), soit pour l'ostéoporose, soit pour la prévention du cancer du sein. Les patients doivent avoir arrêté ces agents 14 jours avant l'inscription.
8. Traitement concomitant avec une hormonothérapie substitutive ovarienne. Le traitement antérieur doit être arrêté avant l'inscription.
9. Neurotoxicité motrice ou sensorielle préexistante d'une sévérité ≥ Grade 2 selon NCI-CTCAE version 4.0.
10. Hypertension mal contrôlée (par ex. systolique > 180 mm Hg ou diastolique > 100 mm Hg.)
11. Tout antécédent d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine ou d'insuffisance cardiaque congestive. Les patients sous traitement en cours pour les arythmies sont exclus. Pour les autres patients ayant des antécédents de maladies cardiaques spontanément résolutives (par ex. péricardite, arythmies secondaires temporaires) plus d'un an doit s'être écoulé avant l'inscription à l'étude
12. Maladie intestinale inflammatoire ou autre affection intestinale provoquant une diarrhée chronique, nécessitant un traitement actif.
13. Infection active non contrôlée nécessitant des antimicrobiens parentéraux ou toute affection nécessitant un traitement d'entretien (c.-à-d. doses non substitutives) de corticostéroïdes.
14. La présence de tout autre trouble médical ou psychiatrique qui, de l'avis du médecin traitant, contre-indiquerait l'utilisation des médicaments dans ce protocole ou exposerait le patient à un risque excessif de complications du traitement
15. Patients masculins.
16. Patients présentant une hypersensibilité connue aux produits ovariens de hamster chinois ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés et/ou une hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs ingrédients (par exemple, le polysorbate 80 dans le docétaxel)
17. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le lapatinib fait partie de la classe des 4-anilinoquinazolines des inhibiteurs de kinases avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le lapatinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le lapatinib
18. Les patients séropositifs recevant un traitement antirétroviral combiné sont exclus de l'étude en raison d'interactions pharmacocinétiques possibles avec le lapatinib. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
19. Patients atteints d'une maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, syndrome de malabsorption, nécessité d'une alimentation par voie intraveineuse, interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, maladie gastro-intestinale inflammatoire non contrôlée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
20. Besoin concomitant de médicaments classés comme inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 tels que définis dans le tableau 2.
21. Avoir une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur)